藥物处方研究和研发流程.docVIP

仿制药物研发流程和处方研究 制剂研发部 宋建武 1 2 2 仿制药研发的流程简介 2 3 立项 2 4 处方前研究 2 4.1 文献检索 2 4.2 原料药选购和评价 2 4.3 药用辅料的选择 2 4.3.1 原辅料相容性研究 2 4.3.2 差示扫描热分析检测（DSC） 3 4.3.3 高效液相分析检测（HPLC） 3 4.4 对照制剂的选购和评价 3 5 处方研究 3 5.1 生产工艺的选择 3 5.1.1 直接压片 3 5.1.2 湿法制粒 3 5.2 生产工艺的优化 3 5.2.1 制粒过程的优化 3 5.2.2 干燥的优化 3 5.2.3 混合优化 4 5.2.4 压片优化 4 5.2.5 包衣优化 4 5.2.6 最终处方的确定和初步稳定性研究 4 5.3 生产工艺的放大 4 5.4 生产工艺的确认和关键批 4 5.4.1 工艺确认批 4 5.4.2 关键批 4 6 生物等效性研究 4 7 注册 5 8 验证批 5 8.1 验证 5 8.2 再验证 5  仿制药定义 仿制药，顾名思义就是同原创药相比，具有同样的药物活性成分，剂型，给药方式，适应症和生物等效，同时质量稳定，安全有效。在保证产品符合上述诸多严格条件的同时，仿制药机构同时期望可以将产品的成本压缩，以保证在日益激烈的市场的竞争中占得一定的市场份额。 仿制药研发的流程简介 立项 一般来讲，研发机构会对市场规模，市场竞争情况，原料药及中间体的合成路线，专利文献资料，生产的可行性，以及潜在的合作客户进行综合评价，决定产品的开发可行性。 处方前研究 文献检索 常用的文献检索工具有USP, EP, BP, CP, JP 等国家药典，Merck 索引，FDA网址，橙皮书，PDR，维普，Drugbank，Drugfuture，Google等网络工具。通过这些资料的收集，能对原料药和其制剂的专利家族信息，原料药测试方法，药物杂质，溶出方法等进行充分的了解，对后续的工作有指导意义。 原料药选购和评价 通常选择有DMF 文件的原料药，这类原料药的产品质量比较稳定。 同时深刻了解原料药理化性质，如结构式，分子量，晶型，结晶习惯，溶解度，稳定性，LogP， PKa，熔点，粒径分布，堆/实密度，可压缩性，流动性，吸湿性，比表面积等一列的数据。 评价原料药稳定性数据，残留溶剂，原料药的质量标准，原料药的含量，杂质等。 药用辅料的选择 随着技术的更新，目前制药行业所能用的辅料种类有很多种，而且型号各异，其用途各不相同，以微晶纤维素为例，目前用到的种类大约有13种，用途几乎涉及到目前所有的化药；羟丙纤维素有9种。常用到了填充剂有乳糖，微晶纤维素，预胶化淀粉，甘露醇，淀粉，碳酸钙，硫酸钙，可压性蔗糖，二水硫酸氢钙等，粘合剂有羟丙甲纤维素，羟丙纤维素，聚维酮，羧甲基纤维素钠等，崩解剂有交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠等，抗氧剂有BHA, BHT, VC, VE，亚硫酸钠等，酸碱调节剂有氢氧化钠，柠檬酸，柠檬酸钠，醋酸，醋酸钠，EDTA-2Na，EDTA-4Na等，增溶剂有吐温系列，十二烷基硫酸钠，PEG系列等。润滑剂有硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂富马酸钠，氢化植物油等。原辅料相容性研究 根据文献资料所述，选择合适的辅料同原料药按照一定的比列，在不同的外界条件下进行该实验，目的在于同原料药搭配比较稳定的。 差示扫描热分析检测（DSC） 测量药物热焓和温度随程序温控的变化。具体研究药物纯度，多晶形及亚稳态，无定形态。快速检测原料药同辅料之间是否有反应。 高效液相分析检测（HPLC） 将不同加速条件下得到的样品进行检测，确认是否有降解产物产生。 经过该步骤的分析检测，以及数据综合分析，基本确定在处方筛选中所用的辅料种类。尽量选用原创药同样的物料。固体制剂，辅料允许和原创药不同。注射剂，辅料必须同原创药一致。 对照制剂的选购和评价 最好能规格至少3批不同批号的产品用于对照制剂研究。 评价的项目有片形，颜色，刻字，包装规格，包装材质，密封系统，棉花和干燥剂，片重，厚度，硬度，水分含量，脆碎度，崩解时限等。 本步骤的研究将形成处方前研究报告，并入产品研发报告中。 处方研究 生产工艺的选择直接压片 湿法制粒 规格 片重范围 规格 片重范围 1-5 mg 100-140 mg 0.5-50 mg 100-200 mg 6-10 mg 200-280 mg 100-250 mg 300-550 mg 20 mg 300 mg 750 mg 850-980 mg 直接压片 湿法制粒 选择合适的混合设备和批量，预混时间，制粒所需的润湿剂用量，制粒终点的确定，水分的限度，干燥温度的选择，干燥时间和水分的量化关系等。颗粒的测试和片的检测项目项目同直接压片。 目前研发