【2017年整理】第十六章 生物利用度.docVIP

PAGE PAGE 6 第十六章 药物动力学在新药开发中的应用 第二节 生物利用度与生物等效性评价 一、生物利用度的概念 生物利用度Bioavailability定义为： 药物吸收进入血液循环的速度和程度,即吸收速度和吸收程度。对于药物吸收速度的研究在临床治疗中有重要意义，尤其是急性病的用药，而吸收程度的研究在多剂量给药中就更重要，吸收程度也是狭义的生物利用度概念。从难度讲，速度是研究动态过程，较难而程度是研究累积结果。 生物利用度是评价药物，制剂内在质量的一个可靠参数，因为反映了生物等效，也称生物有效度，衡量了在机体内的有效性，而含量标准反映了化学的等效。 因而各国药典纷纷规定了一些药物必需做生物利用度试验，它们是： 1．用于防治严重疾病的药品。 2．治疗剂量与中毒剂量很接近的药。 3．难溶性药物。吸收越多越快，血药浓度曲线峰值越高，出现也越早。如： a、快 b、合适 c、太慢、太少，未过到有效浓度。 因此通过峰浓度，达峰时及C-t曲线下面积三项指标评定药物或制剂的生物利用度是较全面的。 Tmax，Cmax 反映吸收速度，但由于单个时间点，受实验设计的影响，目前建议使用下列指标反映吸收速度： Cmax/AUC =ka(ka/k)F Cmax/AUC 与个体差异无关，与吸收程度无关，其值变化只反映了ka/k的改变，与吸收速率相关。 二、吸收程度 定义 iv认为100%吸收，口服给药不可能100%进入血循环，这是因为： 药物不能100%释放； 胃肠道吸收不完全； 胃肠道代谢； 肝首过作用 ∴F≠1 一般认为iv可100%进入体循环，如果药在肺有代谢消除则不能用iv做100%，则应用动脉注射做为100%入血。 这是因为肺与血循环是串联关系，其它器官是并连（生理药动学模型） F=被测定制剂的指标/iv相同制剂的指标=绝对生物利用度 F=被测制剂的指标/相同剂量参比标准品的指标=相对生物利用度 （参比标准：相同给药途径，可信产品） 2．指标： （1）血药数据：用血药浓度-时间曲线下总面积AUC做一个指标。 F=AUCpo/AUCiv 绝对 F=AUCtest/AUCst 相对 （2）尿药数据法，用尿中最终药量多少反映吸收程度 F=（X∞u）test/（X∞u）iv 绝对 F=（X∞u）test/（X∞u）st 相对 X∞u指至少7t1/2后尿中药量。 三、生物利用度的实验设计 1．参数 tm、Cm、AUC是三项基本参数。Tm用于评价吸收速度。Cm、AUC→F用于评价程度，要测准AUC，需测定7t1/2 AUC的估算： a、剪称法：剪下坐标低，称重，换算面积 b、面积仪：测量 c、积分法：求得曲线方程，计算AUC d、梯形法：（最常用） 1/2[(t1-t0)(c0+c1)+(t2-t1)(c1+c2)+……] =1/2Σ（ti+1-ti）(ci+ci+1) 当t1/2很长，可适当缩短测定时间，但要做补偿，即将最后一部分面积以计算法求出加上， AUC剩余=S∞t cdt=Ct/k K消除速度常数，Ct是t点时血药浓度 即 AUC0→∞=AUC0→t+AUCt→∞ 当个体间和自身差异无法抵消时，近些年产生了一些校正公式 t1/2校正法，在单室模型中曾讨论过公式： AUC（PO）=FX0（PO）/（kV）po AUC（iv）=X0（iv）/（kV）iv 两式消除 AUC（PO）/ AUC（iv）=[FX0（PO）/（kV）po]/ [X0（iv）/（kV）iv] 调整F= [AUC（PO）·（kV）po/ X0（PO）]/ AUC（iv）·（kV）iv/ X0（iv） 这是求生物利用度最准确的表达式，当药动力学行为一致时，k=kiv，V=Viv可约去，但药动学行为不一致时分子分母都要保持，剂量Xo(iv)和Xo(ts)可人为控制一致， F=AUCts·Kts·Vts/AUCiv·Kiv·Viv (1.11) 当V不变 F= AUCts·Kts/AUCiv·Kiv = [AUCts/（t1/2）ts]/[ AUCiv/(t1/2)iv ] (1.12) 这就是半衰期校正法。