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肝移植术后排斥反应机制与免疫耐受 摘要：同种异体肝移植是治疗终末期肝病的有效手段，但是由于个体遗传基因的不同，移植术后患者一般均会出现排斥反应，严重者会造成移植肝的功能障碍。排斥反应在本质上是受者免疫系统对供者移植物抗原的免疫应答，因此，肝移植术后受者的免疫抑制以及免疫耐受机制的研究对于患者的长期生存具有重要意义。本文就近年来肝移植术后排斥反应的相关研究现状和进展作一综述。 关键词：肝移植；排斥反应；免疫抑制；免疫耐受 Immunologic basis of graft rejection and tolerance following transplantation of liver Abstract: Allogeneic transplantation is an effective method for treatment of end-stage liver disease, but transplantation of organs between genetically different individuals causes a immune response that results in rejection even graft dysfunction. Rejection is the immune response to donor HLA, therefore exploring the mechanism of immunosuppression and immunologic tolerance is important for the long-term survival of recipients. We review recently developed studies of rejection and tolerance following transplantation of liver. Key words: liver transplantation rejection immunosuppression immunologic tolerance 1963年，Starzl医生[1]报道了第一例肝移植手术，此后肝移植被医学界公认为治疗终末期肝病的有效手段。肝脏[2]，但是即便如此，免疫排斥仍然是肝移植的主要并发症，根据移植排斥反应发生的时间、强度、病理学特点及机制，可分为超急性排斥反应（hyperacute rejection）、急性排斥反应（acute rejection，ARchronic rejection，CR[3]，对于移植肝的功能有着很大的影响。近年来关于器官移植术后排斥反应的研究取得了一定的进展，但这些进展与临床应用之间距离，同种异体移植的排斥反应其本质是一种针对异型移植抗原，即MHC）的特异性免疫应答，T细[4]，尤其是在急性排斥反应中。初始T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用，第一信号来自T细胞上的受体（T cell recptor, TCR）与MHC的特异结合，有以下三种情况[5]：直接识别是指TCR直抗原提呈细胞（APC）表面的抗原肽供者MHC分子复合物并产生免疫应答，这是早期中最常见的机制半直接识别是指 受者APC通过接触供者APC或者与供者APC分泌的包裹着MHC分子的微囊泡融合的方式，将抗原肽-供者MHC分子复合物提呈给受者T细胞间接识别是指供者移植物的细胞在经过受者APC的摄取、加工和提呈后，以抗原肽-受者MHC分子复合物形式提呈给受者T细胞，在中晚期和反应中起重要作用。[6]。 1．细胞免疫应答效应 初始CD4+T细胞表面受体经过特异性识别抗原肽后，激活CD4+T细胞的增殖和分化，在IL-12的诱导下分化为CD4+T1辅助T细胞，产生INF-γ[7]。除了效应T细胞的免疫作用之外，记忆T细胞再次接受抗原刺激可迅速活化对免疫抑制剂不敏感，是免疫耐受治疗中的一个屏障[8]。[9]。 2．体液免疫应答效应 CD4+T细胞在局部微环境中所存在的不同种类细胞因子的调控下可定向分化为不同的T细胞，例如在IL-4的诱导下分化为CD4+T2辅助T细胞[10]，分泌IL-4和IL-5[11]，但一般情况下不起重要作用。 3．固有免疫应答效应 在[12]。在这些外力损伤的激活下，巨噬细胞和自然杀伤细胞（natural killer，NK）发生一系列应激反应，继发“瀑布式”炎性反应，导致移植肝组织细胞发生炎症、损伤和死亡[13]。 二、肝移植排斥反应的特点 超急性排异反应指移植术后24小时之内发生的排异，是由抗体-补体介导的体液性免疫反应，大多见于ABO相容性肝移植或反复输血的个体，组织学表现为移植肝血管内皮损伤，肝窦中可见中性