【2017年整理】真菌或与炎症性肠病发展有关.docVIP

真菌或与炎症性肠病发展有关 IBD临床常见，目前认为该病的发生是遗传、环境、免疫 和肠道内微生物等共同作用的结果。越来越多的研究证实，肠道内的微生态环境在IBD的发生过程中扮演着重要角色。肠道微生态的组成不仅包括细菌，还包括真 菌、古生菌、病毒等。由于细菌在肠道微生物中的数量异常庞大，既往的研究多认为细菌在肠道炎性反应的发生中起着主要、乃至唯一的作用。而近年来的研究发 现，哺乳动物肠道中真菌不仅与细菌共存，而且也与肠道炎性反应的发生、发展密切相关。现就IBD发病过程中真菌的分布及相关作用机制的研究做一综述。 一、真菌在消化道中的正常定植 真菌是人类肠道微生物中的重要组成成员，分为共生真菌与寄生真菌两类，不同真菌对宿主健康的影响也各不相同。由于在消化道微生物中细菌在数量上占据绝对优 势，多年以来，人们对细菌的研究居多，而对真菌重视不足。客观上又由于传统的培养法只能培养出为数不多的真菌；第1代测序技术如变性梯度凝胶电泳 （denatured gradient gel electrophoresis，DGGE)等只能对微生物群体大致分类，无法检测到群落中的痕量菌种，因而对肠道中真菌的认识一直有限。近年来随着第2 代测序技术的不断发展，人们逐渐通过分子生物学手段，对真菌18S rRNA和（或）内转录间隔区（internal transcribed spacer，ITS）进行聚合酶链反应扩增、测序和比对，对消化道中真菌的认识取得了很大的进展。Iliev 等的研究证实，真菌在许多哺乳动物（如人、小鼠、大鼠、猪、兔、狗等）肠道中广泛存在，并且其分布从回肠、盲肠、近端结肠至远端结肠呈依次递增的趋势。 Schulze和Sormenborn的研究显示，70%的健康人群可以在胃肠道的各个截面检测到真菌。并且，健康成人粪便中的真菌数量为10—— 103/g，其中以子囊菌门的念珠菌属占据多数。 二、真菌定植异常与IBD的联系 IBD患者及实验性肠炎模型动物肠道中不仅有细菌的分布异常，也有真菌的分布异常。临床研究显示，IBD患者肠黏膜中真菌的密度高于健康人群，其中CD患 者肠黏膜中真菌的密度与健康人群相比差异有统计学意义；Standaert-Vitse等的研究发现，CD患者及其健康的一级亲属粪便标本中白念珠菌和外 周血中的抗酿酒酵母菌抗体（anti-saccharomyces cerevisiae antibody，ASCA)的含量均明显高于健康人群。并且，健康的一级亲属粪便标本中白念珠菌的数量与ASCA效价呈正相关。Iliev等的动物实验 也证实，葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate，DSS)诱导的肠炎小鼠肠道中两类致病真菌（念珠菌属与毛孢子菌属）的数量明显增加，而非致病真菌数量明显减少。提示真菌的分布异常也可 能参与了肠道炎性反应的发生或加重。 此外，IBD患者在接受生物制剂和免疫调节剂等药物的治疗过程中，肠道内的真菌分布也会受到影响，部分患者甚至发生机会性真菌感染。TNF-α单克隆抗体 （以下简称单抗）在明显改善难治性IBD患者的临床症状的同时，也增加了患者真菌感染率。Tsiodras等的研究发现，TNF-α单抗的使用与IBD患 者组织胞质菌病、念珠菌病及曲霉菌病的发生明显相关，而真菌性肺炎则是最常见并发症。另外也有报道指出，硫唑嘌呤、环孢素和6-巯基嘌呤等免疫抑制剂，以 及大剂量糖皮质激素的使用，易导致IBD患者卡氏肺囊虫肺炎的发生。提示药物治疗也会导致患者肠外真菌分布发生继发性改变。 三、致病真菌在IBD发生过程中的作用 白念珠菌是在哺乳动物胃肠道中含量最多的一种真菌，其既是一种常驻菌，又是一种机会致病菌。Jawhara等的研究发现，给予DSS肠炎小鼠白念珠菌灌胃 后，后者会持续定植于肠道，并增加肠道组织中髓过氧化物酶以及TNF-α、IL-1β等炎性因子，加重肠炎；而正常小鼠可以抵御其定植，并抑制炎性反应。 提示白念珠菌的致炎作用更可能发生在肠道黏膜受损伤之后。此外给予正常小鼠白念珠菌灌胃后，肠道粪肠球菌含量也会增加。提示致病真菌不仅会破坏肠道正常微 生态环境，而且还可能与细菌协同致病。 Dectin-1是介导机体抗真菌免疫的一类重要的C型凝集素样受体，主要识别真菌细胞壁上的β-(1，3)-葡聚糖结构。Dectin-1在结肠炎模型 小鼠和IBD患者肠黏膜中均高表达。动物实验发现，Dectin-1-/-小鼠与野生型小鼠同时给予DSS造模，前者肠道病变更重；两种小鼠同时给予热带 念珠菌灌胃后，前者肠道中炎性因子表达也更高。而给予氟康唑抗真菌治疗后，Dectin-1-/-小鼠肠道炎性反应明显改善。此外临床研究也证 实，IBD(尤其是那些