第十二章 中药临床药动(参考).pptVIP

2.4 血清钾的动态变化 表12-11总结了11例服药者复查血清钾的结果。经统计学处理，无论在“起效期”、还是在“维持期”，血清钾都没有递减趋势，P0.05。 2.5 精子计数的动态观察 图12-6描述了11例志愿者服药8个月内精子的动态变化。 从图中可见: 服药45天内，精子计数仍在正常范围内波动 两个月末精子计数显著下降，平均为0.2×106/ml，其中两例已无精子。 服药3～4个月期间，11例精液均无精子。 四个月后部分服药者精子计数有轻度回升。 3. 讨论 目前临床上的棉酚给药方案是我国临床学家经过反复探索后得到的经验总结，其中必有合理成分。 通过了解常规给药方案下体内血药浓度的变化: 将为阐明棉酚作用性质提供重要线索； 另一方面，通过深入研究棉酚的临床药物动力学，又有可能使原有的经验式给药方案进一步科学化、合理化。 棉酚系多羟基化合物，易被氧化代谢。 有文献指出(±)棉酚在中性水溶液中的半衰期小于18h， 而本次试验结果表明，(±)棉酚在人体内的消除相半衰期可长达116.9±47.6h，这提示体内有某种保护性因素存在。 从单剂量(±)棉酚的t1/2（β）推算多次给药的情况，到达稳态血药浓度的时间应为一个月左右。 而根据多次服药后实测的数据，约需二个月左右才能达稳态，产生差异的原因待查。 自从我国化学工作者成功地将消旋棉酚拆分为(＋)及(-)棉酚，并能提供一定量的异构体纯品作动物及临床试验以来。已经进行了一些有关(＋)、(-)棉酚生物学效应及毒性的比较研究。 例如王超功等以抗生育、死亡及体重下降为指标的动物实验表明。(-)棉酚有效有毒，(＋)棉酚无效低毒; 邓惠玲等将(＋)、(-)棉酚给大鼠作单剂睾丸内注射，发现仅(-)棉酚有显著的抗生精作用。 但另一方面，吴大方发现(＋)、(-)棉酚在肝微粒体-NADPH系统中产生超氧自由基的能力相同，两者同样都能引起一过性的SGPT增高。(＋)棉酚引起志愿者低血钾的可能性还不能被排除。吴大方首先比较了(＋)、(-)棉酚在犬的药物动力学。 本试验结果表明，人口服(-)棉酚后的AUC和半衰期都明显小于(＋)棉酚。从药—时曲线上可以清楚地看出、(＋)棉酚在体内的命运和(±)棉酚相似。两者t1/2（β）值也很相近(分别为141.7h和116.9h)。 用电化学检测高效照相色谱法测定志愿者服多剂(±)棉酚的中期血浆药浓度，证实在“起效期”的两个月内，药物在体内逐步蓄积。 用化学衍生化-高效液相色谱法分别测定(＋)及(-)棉酚血浆浓度，重点复查了临床“起效期”内的部份样品，进一步证明了图12-5中逐步蓄积的血药浓度主要是无抗生育活性的(＋)棉酚。 值得注意的是，志愿者必须连续服药两个月后才出现明显的抗生育作用，但在此期内，并未见到(-)棉酚的明显蓄积。 再者，根据服单剂(-)棉酚后测得的消除半衰期(2.8h)推论，采用日服一剂(±)棉酚的多次用药方案，也不可能有明显的(-)棉酚的蓄积；换言之，此时血浆(-)棉酚浓度应呈脉冲式的。 这一方面说明具有抗生育活性的(-)棉酚，并非通过蓄积，而是通过效应的积累而起作用的，从而提示该药作用的细胞毒性质。 另一方面，能在体内蓄积的(+)棉酚虽无抗生育作用，但很可能与某些不良反应有关。 因此，如果临床采用半量(-)棉酚代替全量(±)棉酚进行抗生育治疗，有可能保持同等疗效而减轻一些不良反应。 作者提出的结论 棉酚抗生育作用不能用血药浓度蓄积或维持一定的血药浓度水平等概念来解释。 棉酚抗生育作用属于不可逆或缓慢可逆型，靶组织在接受初期多剂棉酚的打击后变得比较脆弱，故在“维持期”，尽管给药间隔时延长，给药总量减少，平均血药浓度明显下降，但仍能维持疗效。 因建议临床志愿者服用(±)棉酚时，从一开始就适当加大每次服用量，延长给药间隔时间，从而减少(+)棉酚在体内的蓄积，这可能是另一种保持棉酚疗效，减轻毒副反应的措施。 正常人及缺血性脑血管病病人的盐酸川芎嗪临床药代动力学研究 盐酸川芎嗪（tetramethylpyrazine hydrochloride，TMPH）是70年代中期以来在我国广泛应用于治疗缺血性脑血管病的药物。药理研究表明，川芎嗪具有扩张血管，增加冠脉血流及脑血流的作用，并能抑制血小板聚集，降低血小板活性。 本研究中，无论是正常人组还是缺血性脑管病人组，在房室模型的拟合上，均出现了两种结果，说明房室的划分必须依据科学数据来确定，而它又与实验条件、实验方法及数据处理方法密切相关。 从临床意义上来说，隔室是否分得合理： 一看它是否与实际情况相符（如“药-时”曲线的拟合程度）， 二看它能否有效地指导临床用药（如所制定的给药方案能否达到预期目的）， 以及数据处理是否简单易行。 1、实验材料 川芎嗪标准品由东北制药厂提供；安眠酮标