【2017年整理】细胞毒性T细胞作用的分子机制04.docVIP

第四章 细胞毒性T细胞作用的分子机制 免疫系统针对病原所产生的免疫应答分为两大类：以抗体为主体介导的中和细胞外病原体的体液免疫反应和以细胞毒性T细胞（CTL）为主体介导的特异杀伤被感染靶细胞的细胞免疫反应。其中细胞免疫反应对于彻底地杀灭病原体、清除被感染的“改变”了的自身细胞显得尤为重要。细胞免疫反应包括NK细胞等介导的非特异性靶细胞杀伤和CTL为主、Th细胞为辅所介导的特异性靶细胞杀伤。CTL对于被感染细胞的MHC I类分子限制特异性的杀伤是细胞免疫应答的重要内容，其研究对于了解免疫识别、免疫杀伤以及新型疫苗的分子设计都有重要意义。 第一节 CTL作用概述 CTL即杀伤性T细胞，是一类具有CD8+表面标志、受MHC I类分子限制性杀伤功能的T细胞。CTL的重要功能是可以特异性地杀伤靶细胞。CTL介导的靶细胞杀伤的特点是：杀伤受TCR以及MHC I类分子的严格限制。CTL对靶细胞的杀伤还具有特异性、程序性和快速性的特点。另外，IL-2和其它一些细胞因子在CTL前体的体外培养和效应CTL的分化诱导中也起着重要作用。 一、CTL的主要生物学功能 CTL对感染了病原的靶细胞杀伤构成了细胞免疫的重要部分。CTL在识别“改变”了的自身细胞，如病毒感染细胞、恶性细胞和移植反应中的移植细胞等起着非常重要的作用。由于人体所有的有核细胞都表达I类MHC分子，因此，CTL原则上可以识别和清除几乎所有改变了的自身细胞。 二、CTL作用的MHC限制性 CTL的杀伤作用受MHC严格限制。CTL在杀伤抗原特异性靶细胞过程中，不识别可溶性抗原或者与非自身MHC I类分子结合的抗原，而只能识别与自身MHC I类分子相联系的特异性抗原多肽。 三、CTL的组成 CTL的命名是根据体外与一定比例的特异性靶细胞孵育后杀伤一定百分率的靶细胞这一功能来确定的。因此，CTL不是一种特定的细胞，而是一个具有特异性杀伤活性的T细胞群体。在组成上，它包括CD8+T细胞和CD4+T细胞。 1、CD8+ T细胞 主要有??TCR型CD8+T细胞和??TCR型CD8+T细胞。前者以??TCR识别靶细胞表面上的MHC I类分子-肽复合物（图1 ）；后者则以??TCR识别靶细胞表面的 抗原肽 抗原肽 CD4+ ????TCR ????TCR CD8+ HLA-I HLA-II 图1 TCR-抗原肽-HLA三分子复合物 MHC I类分子-肽复合物。尽管??TCR型T细胞仅占CTL群体中的极小部分，但在对一些特殊抗原的免疫反应中，它们起着非常重要的作用。 2、CD4+T细胞 CD4+T细胞通常被认为是在抗原免疫过程中通过分泌细胞因子及表达表面分子介导细胞间相互作用，来调节和增进体液免疫和细胞免疫反应，主要起辅助作用。但在某些情况下，CD4+T细胞也具有杀伤功能，且主要依赖Fas-FasL机制。实验证明当抗原由II类MHC分子而不是由I类MHC分子呈递时，CD4+T细胞可以取代CD8+T细胞而发生反应，成为杀伤性的CTL。 四、CTL作用的主要过程 CTL介导的靶细胞杀伤反应可分为3个阶段：识别启动、增殖分化及效应阶段。 1、识别启动阶段 在这一阶段，CTLp（CTL前体）通过表面的TCR特异性地识别并结合靶细胞表面呈递的I类MHC分子-抗原多肽复合物，和其它若干对表面分子的配体（图 2）。 APCT细胞TCR/CD3MHC-IICD4 APC T细胞 TCR/CD3 MHC-II CD4 LFA-1ICAM-1 LFA-1 ICAM-1 CD28 CD28 B7-1 B7-1 CD28B7-2 CD28 B7-2 LFA-1ICAM-3 LFA-1 ICAM-3 ICAM-3LFA-1 ICAM-3 LFA-1 CD2LFA-3 CD2 LFA-3 B7-1 B7-1 CTLA-4 CTLA-4 图2 参与T细胞活化的膜表面分子 2、增殖分化阶段 在此阶段，Th细胞发生大量增殖并分泌IL-2等细胞因子；CTL则在特异性增殖的同时，自前体细胞分化成为效应CTL。 （1）Th细胞的增殖对CTLp分化的辅助作用 当CTLp识别了呈递于靶细胞表面与I类MHC分子相结合的特异性抗原多肽后，特征性地表达IL-2R（受体）。由于此时Th细胞也受到特异性抗原的刺激，产生大量的IL-2。这些IL-2与激活的CTLp表面的IL-2R结合，使得CTLp发生特异性的增殖，逐步分化成为成熟的效应CTL。 （2）巨噬细胞对CTLp分化的辅助作用 研究证明巨噬细胞的作用是用以激活II类MHC限制性的Th细胞。 （3）细胞因子对CTL的产生调节 多种细胞因子，包括IL