9 综合性战略B ：碳基切断的战略.ppt

第九章 综合性战略B ：羰基切断的战略 把以上各章中的羰基切断及其它羧确立的切断的一些总原则联系起来。我们将会发现一些新原则，但本章的要旨在于如何来判定为何某些羰基的切断要比另一些好。 我们可以把目标分子中的所有羰基关系全都加以考察，根据这些关系来考虑所有可能的切断，然后判定我们应优先使用哪个。这样做可能是件非常冗长的工作，我将只举一例以说明之。此后在切断时我们将用我们所确定的准则来加以选择。为合成抗肿瘤化合物凡诺利品而需要用到环己烯酮（1）。切断?，?一键，即可显出基本骨架（2）：无需作FGI ，因为所有官能团均为羰基。 分析1 化合物（2 ）具有1,3-，1,4-，1,5-和1,6-二羰基关系（2a～2d）。下一步便是一一切断这些关系（重接1，6），如分析2 所示。 可以忽略1，3-切断，因为（3a）或（3b）的特定的烯醇负离子几乎是不可能制成的，每一分子都至少有四个大致相当的烯醇化部位。1，4-和1，5-切断看来是可行的，因为（4）和（5）均为稳定的负离子。此外1,6-也属可行，因为（6）看上去象是一个狄尔斯－阿德耳加成物。我们可以对（4) , （5）和（6）继续进行分析。分析3 1,4-和1,5-途径所需的起始原料是一样的，即（7），( 8 ) 和（9），只是搭配次序有差别。狄尔斯一阿德耳战略是好的，因为取向是对位的而且亲二烯体（10）可从（7）用曼尼奇法而得。面对这三种看来都一样好的前景，最好的策略是尝试一下1，4-或1,5-这两种办法，因为如果一个办法失败，起始原料可以用到另一个上去。发现经（5）的1，5-战略是成功的―- 其它战略也很可能如此。 我们现在将要对各种切断进行挑选，而且只有当切断“明显”地不成功时才转向较差的切断。不要忘记，我们给出的合成未必都是唯一成功的合成。 当TM 中有C 一X 键时，例如（11 ) ，通常最好先把它们切断，这样可以了解切断后显示出来的碳架。分析1 此处有一个1，3-关系和1，4-关系。对1,3-关系来说，战略上最好的做法是在支化点上切断而且这是最易做到的，因为1,4-需要难以解决的合成子（14）。 分析2 接下来处理（13）。剩下的只有1,4-二羰基关系了。最好的战略是在傅一克反应中使用易得的1, 4-化合物琥珀酸酐。分析3 连一个“明显”切断也不许可时,就需作透彻的考虑。二环化合物（16）是前列腺素的一种合成法中需要用到的化合物，它有一个缩醛结构，对此进行切断时即可露出骨架（17）。这个骨架是对称的而且有1,4-和1,5-关系。分析1 看来1,4-或1,5-切断没有一个能完全行得通（例如（a) . (b) ，或（c）而且它们会破坏对称性。一个变通的战略是引入一个致活基（18）。于是一个1,3-二羰基切断使（19）中的对称性得到了恢复。分析2 马来酸酐之作为亲二烯体保证了两个手性中心间的正确关系。最好在氧化性开裂以前进行还原和保护，以便保持分子右侧和左侧间的差别。合成 不幸的是烯丙基溴（26）几乎肯定会在C3 处与亲核试荆起反应，因此，此法不足以值得尝试。另一个可供选择的支化处的切断（25b ) ，需要使一种乙烯基铜衍生物（27）加成于一种烯酮（28）（第十四章中有其一例）。在烯酮（28）上用通常的方法作进一步切断时，可得简单的环己酮（29）。分析3 在合成的第一阶段中，需在两个相等的基团即对苯二酚的两个OH基之间进行化学选择。这就只能凭统计学来决定结果了（第五章），而实验证明二醇（30）的单苄基化所给出的结果最好。产率仅达中等（5O%）但其副产物（30）和（32）可以循环套用。因此，在一个合成中有个蹩脚的起始步骤并不算太坏，只要它能够使用便宜的起始原料大规模地进行即可。合成1 选用维悌希法来控制生成（28）的缩合反应。合成的其余部分则按计划进行。 另一种战略是通过增长或缩短链来改变两个取代基之间的关系。二环酮（33）有个1，3-二酮切断，它能揭示出1,6-二羰基化合物（34）。此处正规的重接是不可能的，因为有张力的烯烃（35）是做不成的。将链长缩短一个碳原子，1,6-关系就改成1,5-关系〔37）了，后者经FGI 后可在环一链连接处用通常的迈克尔法加以切断。在合成中，链增长最易通过卤素被氰离子取代而实现。 迈克尔反应中，使用丙二酸酯为亲核试剂是令人满意的，但在酯被还原时，必须对酮进行保护。合成的其余部分则按计划进行。合成 这是一个长合成。尽管产率都好，但全程总产率仅为13%。第二个成功而短得多的合成来自FGA 战略。引入不饱和性于（34）的整个骨架中，给出一个芳族化合物（38），它有一个明显的?，?一切断。分析3 1．借助于FGI 或C 一X 切断，将所有官能团转变成以氧为基础的官能团（O