间充质干细胞临床试验中的问题及其解决策略.docVIP

间充质干细胞临床试验中的问题及其解决策略 【摘要】 人间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）具有多向分化特性、免疫调节作用及体外分离培养扩增操作简便，因此国内外多家单位均开展了MSC临床试验，以预防和治疗异基因骨髓移植后移植物抗宿主病，修复骨和软骨损伤，治疗心肌梗塞和肝脏损伤等多种疾病。然而，越来越多的资料提示，在制订临床应用方案及具体实施过程中，必须考虑到细胞培养用动物血清蛋白的内在化、植入细胞体内存活以及分化专一性等诸多因素。本文综述了临床试验设计中宜注意的问题。 【关键词】 间充质干细胞 Problematic Issues in Clinical Trials of Mesenchymal Stem Cells and Unraveling Strategies——Review Abstract With the capacities of multiple differentiation, immunoregulatory activities and easy handling for isolation and culture expansion, human bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) have been utilized in clinical trials for the prevention and treatment of graftversushost disease in allogeneic bone marrow transplantation, repair of bone and cartilage defects and treatment of cardiac infarction and liver injury. However, increasingly experimental data indicate that a great deal of issues, such as intraneutralization of calf serum proteins into cultured MSCs, survival of engrafted cells and subsequent cell differentiation tendency, should be in stringent consideration before clinical trials are designed. In this paper, these issues that should be raised and solved in clinical trials with MSCs were reviewed . Key words mesenchymal stem cell; clinical trial 间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）是一群存在于骨髓、脂肪、骨实质、胎盘及骨骼肌等多种组织中的干细胞，具有向骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞分化功能［1］。此外，在适当的诱导下，MSC可分化为肌肉细胞和神经元样细胞［2］。也有报告自称， MSC分化能力接近于胚胎干细胞，可以分化为上皮细胞、内皮细胞和肝脏细胞［3-5］。研究已经证实，MSC支持体外造血并促进造血细胞体外扩增［6］；同时，在体外MSC本身不引起异体T细胞活化，且抑制由非特异性丝裂原或异体淋巴细胞激活的T淋巴细胞增殖［7，8］。通过密度梯度离心分离低比重细胞（比重＜1.73 g/ml），利用MSC的贴壁生长特性，从人骨髓中分离MSC的技术已经成熟［9］。细胞在体外增殖旺盛，一般而言，获取5 ml骨髓分离细胞，体外培养4-6周后可获得108以上MSC。因此，MSC在造血细胞移植、器官移植、骨和软骨组织修复、心肌梗死和肝脏损伤中具有潜在的应用价值，某些治疗措施已经进入临床试用阶段。目前，美国国家食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）已经批准MSC输注进入II期临床试验，以期减轻异基因骨髓移植中的移植物抗宿主反应（graft versus host reaction, GVHR）。此外，FDA批准的有关MSC细胞治疗的临床方案包括：①MSC静脉输注治疗Crohn病；②MSC局部应用治疗牙周疾病；③MSC静脉输注治疗心肌梗死；④MSC修复半月板及⑤GCSF动员的骨髓MSC治疗心肌梗塞等。国内的临床研究中适应证的选择更为广泛，利用自体或异体MSC预防或治疗GVHD、心