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核苷（酸）类似物疗效新标准 如何比较新型药物的疗效及耐药性 没有大型的头对头的新型药物注册临床研究 拉米夫定，阿德福韦和干扰素是与安慰剂进行比较 恩替卡韦，PEG-干扰素，替比夫定是与拉米夫定进行比较 1年后的研究设计方法不同(ITT v.s. PP) 耐药性检测方法的敏感性不同 (RFLP vs. InnoLiPA vs. sequencing) DNA检测方法的灵敏度不同 耐药性分析执行者不同(第三方 v.s. 本公司实验室) 研究的目标人群不同 试验设计举例- ITT 分析 试验设计举例-PP分析 ITT分析和ＰＰ分析（不合理的累计分析）的对比图解 ITT?vs.?PP 意向性治疗分析 ITT (intention-to-treat)：? 优点: 回答的问题符合临床实际??　保持分组随机性缺点:?? 增加治疗效果的假阴性 (低估疗效)  符合方案分析 PP (Per protocol) 缺点:??? 高估疗效:退出病例往往与疗效差或不良反应有关,剔除该部分　　　　　　　 患者后往往留下了疗效较好者 随机性被破坏? 核苷（酸）类似物国际临床研究中 亚洲人群的代表性 与欧美不同, 亚太地区HBV DNA 感染以基因B或C型为主 国际注册临床研究入组患者中人种分布GLOBE研究更具亚洲人群代表性 核苷（酸）类似物 对HBV DNA的抑制 替比夫定可迅速、强效地抑制HBV DNA复制 国际的1年临床研究：替比夫定能强效抑制乙肝病毒 中国的1年临床研究：替比夫定能强效抑制乙肝病毒 在中国患者中，不同核苷类似物1年疗效 015研究:不论基因C型或B型患者替比夫定组104周时HBV DNA从基线下降值均更为显著 核苷（酸）类似物 HBeAg转阴及血清学转换 DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，HBeAg血清学转换是HBeAg+患者停药的重要指针 GLOBE研究2年: 基线ALT≥2×ULN的患者HBeAg转阴和血清转换率替比夫定显著高于拉米夫定 中国1年注册临床研究： 替比夫定提供了核苷（酸）类似物迄今为止的高HBeAg血清转换率 GLOBE研究: 治疗终止后替比夫定持久的HBeAg转阴和血清学转换率超过80% 以上数据基于维持应答直至停止治疗并且至少有一次治疗后随访的患者 核苷（酸）类似物 耐药性 早期强效的病毒抑制可减少远期耐药风险 核苷（酸）类似物 安全性 各核苷类似物临床前安全性比较 对妊娠女性做过足够和良好对照的研究，显示在妊娠的前三个月对胎儿没有危害，也不会对妊娠后期造成任何危害。仅有极少药物属于该类。 分两种情况：第一种情况，对妊娠女性没有做过足够和良好对照的研究，同时动物研究没有发现任何对于胚胎的危害。第二种情况，动物研究显示的危害没有得到在足够的妊娠女性中进行的研究结果的证实。分到B类的药物通常是第一种情况。 对妊娠女性没有做过足够和良好对照的研究，但是动物研究显示了对于胚仔的损伤； 或者没有任何关于妊娠女性或动物的研究。建议慎用，但是用药带来的利益可能会大于潜在的风险。 有明确证据显示对于胎儿造成的损伤，但是对于具有严重疾病而缺乏更安全的药物来治疗时利益可能会大于风险。 X. 有明确证据显示药物引起的胎儿异常。对妊娠女性或有妊娠可能的女性的风险超出了任何潜在的利益。 目前已经批准上市的核苷/核苷酸类似物（三） 替比夫定治疗HBeAg 阳性病人：24 周HBV DNA水平越低，104 周时HBeAg 血清转换越高 GLOBE研究分析：24周HBV DNA 水平可预测2年临床结果 疗效的预测指针: 24周HBV DNA水平可预测2年临床结果 小 结 按照理想的抗病毒药物标准，替比夫定具备： 强效抑制乙肝病毒 核苷（酸）类似物中显著高的HBeAg血清转换率 结果可测, 24周时HBV DNA 水平可预测2年疗效 停药后持久应答率超过80% 耐药率显著低于拉米夫定, 可预测管理 安全性良好, 是唯一FDA批准的妊娠B级核苷类似物 替比夫定为核苷类似物疗效评价 树立了新标准 内容 核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测 慢性乙型肝炎治疗的线路图: 24 周时HBV DNA 水平可作为疗效的早期预测指针 希望家园项目(HOPES) 乙肝治疗线路图概念早期定期监测HBV DNA 随机、开放、多中心IIIb期研究018 显示24周从阿德福韦酯转换至替比夫定的患者可见到快速明显的病毒抑制且1年的病毒学反弹为零 小结 24 周时的HBV DNA 水平可作为疗效的早期预测指针,早期抑制病毒越强，远期疗效越好 24 周时的HBV DNA 水平可用于指导个体化治疗,对不充分的病毒学应答患者应考虑换药或联合用药以提高疗效 根据24 周时的HBV DNA 水平可发