第五章 非线性药物动力学(药物代谢动力学)幻灯片.ppt

第五章 非线性药物动力学 非线性药动学的定义 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics） 研究目的与意义 非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意义非常重大，了解它们的药动学特征，有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。目前新药的药动学研究中规定，必须对药动学性质的进行研究，即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化，有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。 第一节 非线性药物消除的动力学特征 一、非线性药物动力学的表达方法 药物的生物转化，肾小管主动分泌及胆汁的分泌，通常需要酶或载体系统参与，这些系统相对于底物有较高的专属性，且能力有一定的限度，即具有饱和性，通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征 C指血药浓度；Vm为酶促反应的最大速率，其单位为浓度/时间；Km为米氏速率常数，其单位为浓度，其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。 浓度与消除速度的关系 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为 dC/dt = k′C 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。 2．当剂量或浓度较高时，C》Km 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为： dC/dt=Vm 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化，原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消除呈现为混合型。 二、动力学特征 据上所述，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下： 1．高浓度时为零级过程。 2．低浓度时为近似的一级过程。 3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。 4．AUC与剂量不成比例。 三、非线性药物动力学的鉴别方法 1．LogC—t图形观察法 药物静注后，作logC—t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学，见图7-2所示。 图7-2 非线性动力学与线性动力学的logC-t图比较 2．面积法 对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。如图7-3所示。 图7-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系 四、t1/2和AUC与C0间的关系 对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后，血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来表征： 可化为 当t=t0时， Vmt0+ i=–KmlnC0–C0 上述两式相减得： 1．半衰期t1/2 C=C0/2时，t–t0=t1/2，代入公式7-8可得： t1/2表现为浓度C0依赖性 2．血药浓度曲线下面积（AUC） 将米氏方程形式改变后可得： 根据t=0时，C=C0；t=∞时，C=0，对公式作定积分得： 当浓度很低时（Km C0/2），上式简化为 接上页 此时AUC与初浓度或剂量成正比。 当浓度很高时（KmC0/2） ，上式简化为 此时AUC与初浓度或剂量的平方成正比，其关系为抛物线形式。 第二节 米氏参数的估算方法 在计算机普及应用之前，对非线性方程多采用数学变换使其直线化的方法进行解析，由