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毒理学基础 第八章 外源化学物的致突变作用 第一节 概 述 一、基本概念 3. 遗传毒理学（genetic toxicology）——主要研究环境中的致突变物(包括化学、物理、生物因素)的致突变作用以及人类接触致突变物后可能引起的健康效应. 主要任务:研究环境中的致突变物的致突变作用以及其机制,应用检测系统发现和探究致突变物,提出评价致突变物健康危害的方法. 第二节 化学毒物致突变的类型 化学毒物致突变类型 基因突变 碱基置换、移码突变 突变 染色体畸变 (结构异常-染色单体畸变 染色体畸变) 染色体组畸变 (数目异常-- 非整倍体、 多倍体) 一.基因突变： 指基因中DNA序列的改变（点突变)。 1.碱基置换（base substitution） ——是指DNA序列上的某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 1) 转换（transition） 2) 颠换（transversion） 同义突变 错义突变 无义突变 二.染色体畸变(染色体结构异常)： 断裂剂(clastogen) 断裂作用(clastogenesis) 拟紫外线断裂剂： 染色单体型畸变，S期依赖断裂剂 拟放射线性断裂剂： 染色体型畸变，S期不依赖断裂剂 三. 染色体数目异常(染色体组畸变): 1.非整倍体——细胞增加或减少一条或几 条染色体。( 2n-1, 2n+1, 2n+2) 2.多倍体 ——细胞染色体数目成倍增加。 (三倍体,四倍体等) 第三节 化学毒物致突变作用的机制及后果 一、机制 （一）引起DNA突变 1.碱基损伤 1）碱基错配 2）碱基类似物的取代 3）碱基的结构改变或破坏 4）平面大分子嵌入DNA链 2。DNA链受损 1）二聚体的形成 2）DNA加合物形成 3）DNA-蛋白质交联物形成 (三) 其它的改变 基因库(gene pool)——指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。（即指一种物种的群体中在生殖细胞内具有、并能传给下一代的全部基因总和。 遗传负荷(genetic load): 指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平. 第四节 机体对致突变作用的影响 第五节 致突变试验方法 一、致突变试验方法的选择原则 （一）观察的效应终点类型 遗传学终点: 有许多致突变试验所观察到的现象并不能反 映基因突变和染色体畸变或染色体不分离，而仅仅 反映致突变过程中发生的其它事件。将试验观察到 的现象所反映的事件称为遗传学终点. 遗传学终点包括：（归纳） 基因突变 染色体畸变 原发性DNA损伤 非整倍体 （二）配套试验的原则： 1.遗传学终点齐全； 2.应包括多种进化程度不同的物种； 3.体内、体外试验相结合； 4.应包括生殖细胞和体细胞突变的试验方法。 二、致突变试验中的一些问题 1. 阴性和阳性对照的设立 2. 体外试验的活化系统 S9 3. 致突变试验与致癌试验的关系 4.试验结果在毒理学安全性评价中的作用。 质量控制 a）阴性对照组和阳性对照组的设立 b）盲法观察； c）资料处理； d）实验结果重现性。 阴性结果判定条件 阳性结果判定条件 （一）鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验 （Ames test ） 1. 原理 正向突变 野生型 突变型 回复突变 野生型鼠伤寒沙门氏菌能自行合成组氨酸（his+），在 组氨酸缺乏的培养基中能生长；而突变型鼠伤寒沙门氏菌自 身不能合成组氨酸（his-），在组氨酸缺乏的培养基中不能 生长。如果细菌在受试物的作用下能在组氨酸缺乏的培养基 中生长，则说明受试物使之发生了回变，表明该受试物有突 变作用。 2. 试验菌株 鼠伤寒沙门氏菌突变型菌株：