药物相互作用(研究生)解析.ppt

3 、影响药物转化的相互作用 酶的抑制作用 酶的诱导作用 药物代谢的主要场所是肝脏，肝脏进行生物转化主要依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系（CYP）。 酶促作用 应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加,从而加速许多药物的代谢,这种作用称为酶促作用 结果可能是：缩短药物的半衰期，加速药物的灭活，血药浓度下降或代谢物增加。 酶促作用须连续用药3-5天,最大效应在用药1-2周后出现,停药后可能维持数天乃至数周。 酶诱导剂：乙醇、巴比妥类、利福平、水合氯醛、苯妥英钠等 例： 苯巴比妥与苯妥英同用, 苯妥英钠的血浓度单用 反复使用 促进自身代谢 促进其它药物的代谢 苯巴比妥 强药酶诱导剂 Ca拮抗剂和利福平 病例 患者：72岁，女性。原发性高血压。 经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用α1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。 不良反应的机制 1） 利福平诱导药物代谢酶CYP 对CYP3A4的诱导作用较大。引起酶诱导后，利福平自身的代谢也加快，与由CYP3A4诱导的药物合并用药的话，后者的代谢促进效果会减弱。 2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱 尼非地平，尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎完全吸收，但由于肝脏代谢比例大，因此，生物利用度很低。这类药物的代谢，主要与CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关，而利福平正好可以诱导这种酶。 Ca拮抗剂和利福平 酶抑作用 使肝药酶数量减少或活性降低。 结果：减慢本身或其他药物的代谢，导致药效增强、不良反应发生率增加。 酶抑制剂：氯霉素，西咪替丁，环丙沙星，唑类抗真菌药等 ① 甲苯磺丁脲 + 氯霉素 （D-860） 代谢 作用加强 低血糖反应 ② 双香豆素 + 氯霉素 Vit k合成 代谢 抗凝作用 出血 患者：76岁，女性。 经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、肾功能无异常。给予氨茶碱7、8天后，血中氨茶碱的浓度（用药前1小时的值）分别为18.6和16.6μg/ml。第12天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出ciprofloxacin敏感菌绿脓杆菌100,000cfu/ml，开始服用ciprofloxacin（1000mg/日）。合并用药4天后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药后13小时时的血中氨茶碱的浓度为31.0μg/ml。 氨茶碱和喹诺酮类抗生素 甲基强的松龙与克拉霉素 病例 患者：27岁，女性。 经过：服用甲基强的松龙24 mg/日治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。虽试图减少激素的用量，效果并不好，后因治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，激素用量减到4mg/日，得到改善。但是随着中止服用克拉霉素，哮喘的症状也恶化了。 不良反应的机制 甲基强的松龙等糖皮质激素，经由CYP3A4代谢。 异曲康唑等咪唑类抗真菌药物，与细胞色素的亚铁结合，抑制其活性，尤其对CYP3A4的抑制为强。大环内酯类抗生素，主要经CYP3A代谢，但其代谢产物与CYP3A4形成难以解离的复合物，抑制酶的活性。因此，与咪唑类抗真菌药物和大环内酯类抗生素等合并使用时，抑制甲基强的松龙的代谢，导致其血药浓度上升，作用增强。连续4天给予异曲康唑（200mg/日），第4天时给予甲基强的松龙（16mg），甲基强的松龙的AUC增加3.9倍、Cmax增加了1.9倍，消除半衰期延长了2.4倍。 甲基强的松龙与克拉霉素 酶诱导作用引起的相互作用 诱导剂 目标药物 结果 拉莫三嗪 卡马西平 代谢产物毒性增强 利福平 口服避孕药 避孕失败 苯妥英钠 环孢素 作用减弱 酗酒