肝病患者抗生素的合理使用.doc

肝病患者抗生素的合理使用 来源：中华医学会肝病学分会 肝病患者常伴发各种感染性疾病，尤其在急、慢性肝功能衰竭和肝移植患者中，感染已成为影响预后最主要的因素。无论感染部位和病原体种类，发生感染的肝硬化患者死亡风险是未发生感染者的4倍。肝功能衰竭和肝移植患者免疫力低下，易受各种细菌、真菌或其他罕见病原体侵袭。细菌感染常诱使肝硬化患者发生自发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病和肾功能不全等并发症，同时也是加重肝功能衰竭的重要原因[1-2]。随着肝移植患者的增多，侵袭性真菌感染、结核分枝杆菌感染也不少见。各种抗菌药物的使用已成为延长终末期肝病患者生命的重要手段。 　　一、临床医师需要认识感染在本次肝功能异常中的作用 　　一方面，感染能诱发肝脏的免疫损伤，细菌代谢产物作用于肝脏微环境中的模式识别受体，启动一系列炎症因子的表达并募集炎症细胞浸润，产生组织损伤。在脓毒症伴肝功能异常、部分慢加急性肝功能衰竭中，感染是主要诱因[3]。另一方面，病原体可对肝脏进行直接破坏，除细菌性肝脓肿，内脏利什曼病、播散性组织胞浆菌病、曲霉菌病、马尔尼菲青霉病、肝结核都可引起不同程度的肝功能异常，甚至肝功能衰竭。在此情况下，肝功能异常程度对于抗感染药物的选择只能起次要参考作用，而使用针对性强的抗菌药物尽管有肝损伤风险，反而有益于缓解肝功能异常。我院曾收治一例播散性马尔尼菲青霉病患者，总胆红素＞100μmol/L，经两性霉素B治疗后肝功能恢复正常。也有文献报道肝功能衰竭的内脏利什曼病和播散性曲霉菌病经两性霉素B和伏立康唑治疗好转[4]。 　　二、要考虑肝功能不全对抗菌药物药代动力学的影响 　　肝病影响抗生素药动学的机制：(1)肝脏对药物的清除率降低?；(2)蛋白结合率降低；?(3)药物的分布容积增大；?(4)口服药物的吸收改变；?(5)某些药物对肝药酶有诱导作用。 　　根据抗菌药物不同的代谢途径，有如下应对策略： 　　1.?主要由肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生:?谨慎应用，必要时减量。如红霉素等大环内酯类（不包括红霉素酯化物）、林可霉素和克林霉素等。 　　2.?主要经肝或有相当量药物经肝清除，肝功能减退时清除减少，有毒性反应发生：此类药物在肝病时，除非益处明显大于风险，宜尽量避免使用。如利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、三唑类抗真菌药等。 　　3.?经肝、肾两种途径清除，严重肝病时需减量应用：(1)脲基青霉素中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林，肝功能减退时清除减少，需减量应用，严重肝病时阿洛西林需减量50%。(2)头孢哌酮、头孢曲松、卡泊芬净、头孢噻肟、头孢噻吩和氨曲南等亦为经肝、肾排泄的药物，尤以前三者自肝胆系统排出为多，可排出给药量的40%以上；在严重肝病时，尤其肝肾功能均减退时需减量应用。(3)去羟肌苷、齐多夫定在肝病时清除亦减少，肝病时需减量应用，金刚乙胺严重肝病时需半量应用。(4)氟喹诺酮类中的诺氟沙星和环丙沙星仅在重度肝功能减退时药物清除减少，通常可正常剂量使用；莫西沙星在轻中度肝功能减退时可正常剂量使用，在重度肝功能损害时的应用尚无足够资料；氧氟沙星主要经肾排泄，但严重肝功能不全者仍需减量使用。 　　4.?主要由肾排泄，肝功能减退时一般不需调整剂量。如碳青霉稀类、氨基糖苷类、青霉素、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、多黏菌素、利奈唑胺等均属于此类情况。 　　5.?极少数药物有特殊的代谢途径或药代动力学。如阿尼芬净在胆汁中进行化学降解，不经任何药物代谢酶的作用，在严重肝功能不全时无需调整剂量。米卡芬净在肝硬化时药物曲线下面积反而减少，因此肝硬化患者可能无需减量[5]。 　　三、避免选择肝损伤风险较高的抗菌药物 　　β内酰胺类中的青霉素类抗生素：氨苄西林肝损伤发生率极低，单用阿莫西林、苯氧甲基青霉素和青霉素G也罕见肝功能异常。苯唑西林、替卡西林、羧苄青霉素偶见一过性肝酶升高的报道。阿莫西林联用β内酰胺酶抑制剂克拉维酸后肝功能异常发生率显著升高。头孢类抗生素中除头孢曲松肝酶升高稍多外，其余均极少发生肝功能异常。 　　大环内酯类：15%服用红霉素酯化物的患者出现肝酶升高，连续服用超过2周，约2%的患者出现有症状的药物性肝炎。现今临床很少应用红霉素酯化物，意义有限。克拉霉素和阿奇霉素也有少量药物性肝炎的报道，罕见肝功能衰竭。 　　氟喹诺酮类：环丙沙星有着较好的安全性，迄今有51例肝细胞损伤型和淤胆型药物性肝炎，发生了2例急性肝功能衰竭并导致死亡，但相比其广泛的应用，发生率很低。左氧氟沙星在临床试验中肝功能异常发生率＜1%，上市后每500万剂处方中仅有1例严重肝损伤。莫西沙星安全性类似左氧氟沙星，与经典一线抗结核药物合用时并未增加肝损伤的风险。其他氟喹诺酮类药物并无临床应用优势，不再赘述。 　　磺胺和四环