第三节T细胞的成熟激活和免疫功能.pptVIP

第三节 T细胞的成熟、激活和免疫功能 T淋巴细胞肩负着细胞免疫功能，其中包括激活T、B细胞的辅助功能、直接杀伤靶细胞的细胞毒作用、释放各种淋巴因子诱导和激活周围细胞和组织发挥免疫效应的迟发性超敏反应以及免疫调节功能等。 T细胞在发挥上述免疫功能之前，要经过一个在胸腺组织内的分化成熟过程和抗原及辅助分子的激活过程。 一、T细胞在胸腺中的成熟 胸腺是T细胞分化成熟的主要场所。由于在一些无胸腺的个体中也发现存在少量成熟的T细胞，因此怀疑机体存在除胸腺外的其他组织，只是直到现在尚未搞清楚它的具体位置。另外，随着年龄的老化，胸腺逐渐退化，功能也大为降低，这可能是由于记忆细胞有较长的存活时间（在人体内存活可达20年），以致对机体来说只需分化成熟少量的T细胞便可以维持，而退化的胸腺是足以胜任的。 T细胞的分化成熟要经过迁移和繁殖、分化和选择的过程。在机体的T细胞库中，除具有不同抗原特异性外，还有两个基本特点：一是T细胞识别抗原要受到自身MHC分子的限制；二是成熟T细胞库是自我耐受的，即它不能单独识别自身MHC分子以及和自身MHC分子结合的自身抗原，因此不会对自身抗原产生应答。 1．T细胞的迁移和繁殖 前T细胞是从骨髓中产生的，迁移到胸腺后，有些细胞受到刺激而生长，其他的死亡。这些存活下来的细胞发育成熟后，又迁移到血液和外周淋巴组织中去，成为有功能的T细胞。 不成熟的T细胞最早在胸腺中被检出的时间，小鼠是在妊娠期中的第11天，人类是在妊娠期的第7~8周。开始分布在皮质，随着T细胞的成熟而向髓质转移，并从这里继而离开胸腺进入外周组织。在胸腺中的T细胞又称胸腺细胞。在胸腺皮质的发育阶段中，T细胞开始表达TCR、CD4和CD8等重要分化抗菌素原和抗原受体。当胸腺细胞在到达髓质前，就有近95%以上的细胞死亡，这是T细胞克隆选择的过程引起的。 随着胸腺细胞的成熟，它们与胸腺中的非淋巴细胞的联系越来越紧密。 这些细胞是：胸腺上皮细胞、从骨髓而来的巨噬细胞以及树突状细胞。最外层的胸腺皮质上皮细胞是护理细胞，它们在膜的内褶处，围绕淋巴细胞，随后便与深层皮质中的上皮细胞形成一个网状结构，其周围的淋巴细胞必须通过这个网状结构才能达到髓质。树突状细胞存在于皮质和髓质交接处和髓质中，巨噬细胞主要存在于髓质。淋巴细胞通过与这些细胞的相互作用达到成熟和迁移。 非淋巴细胞产生的两种类型的分子，对T细胞的成熟是至关重要的。 一种是MHC分子，在皮质的巨噬细胞、上皮细胞以及树突状细胞表达高水平的Ⅱ类MHC分子，在骨髓的上皮细胞和树突状细胞表达Ⅰ类和Ⅱ类MHC分子，其中的巨噬细胞表达高水平的Ⅰ类MHC分子。另一种是由上皮细胞产生的胸腺激素，如胸腺素、胸腺蛋白、胸腺九肽和胸腺体液因子等，这些激素促进T细胞的繁殖和成熟。目前临床上已应用胸腺激素以提高T细胞的应答能力，改善机体的细胞免疫功能，治疗免疫缺陷疾病 2．T细胞的分化和选择 T细胞在胸腺中发育成熟的早期就表达TCR：CD3复合物，随后表达其他辅助分子（包括CD4和CD8）。同时，T细胞逐渐分化为具有辅助化和细胞毒功能的不同亚群。 （1）T细胞受体（TCR）的表达 在研究T细胞的个体发育中，根据胚胎的不同发育阶段，利用表面表达分子的不同来了解T细胞的不同发育阶段和T细胞的不同亚群，在这方面的成果多来自对胎鼠胸腺的研究。 人的胎儿也有类似的过程。 在鼠胎发育的第11天，可首次在其胸腺中检测到T细胞前体。它们表达CD44、Thy-1（小鼠特有的）、CD1（类似于Ⅰ类MHC分子），这些分子的功能还不了解，CD44可能在T细胞前体在胸腺迁移中起作用。 在细胞上尚未表达TCR：CD3复合物时，它是各种不同亚群的T细胞的前体。 小鼠胚胎发育的第13~14天时（与人胎儿发育的第8~9周相对应）可测到TCR基因的第一次重排，并有γ和δ基因的参与。第14天出现γ、δ基因的全长mRNA转录产物，第14天或15天表面有CD3和γδ受体的复合物出现。编码CD3的基因最初与γδ基因协同表达，并与γδ异二聚体结合，所以γδ受体在T细胞发育中是首先出现的TCR。 β链在第13或14天就出现D-J的无功能重排，但β链有功能的V-D-J重排及全长1.3kb的转录产物在第16天才检测到。α链基因是在β链重排后的刺激下开始重排的，到第17天才产生有功能的转录产物。CD3和αβ受体的复合物于第17天首次发现，比γδ表达晚2天。继而αβ受体的表达很快超过γδ受体，所以出生时，大多数表达TCR：CD3复合物的胸腺细胞都是αβ受体，90%的外周T细胞只表达αβ受体。 （2）CD4和CD8的表达 CD4和CD8分子通常用于淋巴细胞分类及表示淋巴细胞的成熟次序。另外，这些分子可能在T细胞库定型的选择过程中起重要作用。根据