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第一章 麻醉药 2013年3月1日（星期一） 可能是本药通过与神经细胞膜上钠通道内侧的受体结合，改变钠通道蛋白构像，使钠通道闸门关闭，阻断Na+内流，降低动作电位，从而阻断神经冲动的传导，使局部痛觉消失。 全麻药的分类 全身麻醉药 局部麻醉药：重点讲授内容 脂水分配系数（Lipo-hydro-partition coefficient） 化合物在脂相和水相间达到平衡的浓度比值。 通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。 P=CO/Cw 对脂溶性的要求 亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡 –有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位。 –脂溶性太大,不能维持足够长的作用时间易于穿 透血管壁,药物易被血流带走使局部浓度很快降低。 重点药物的学习内容 结构与命名 发现 合成 理化性质：与药物保存，质量检验密切相关 作用和代谢 同类药物：学习重点药物的基础上学习 药物的构效关系 结构确定性质，性质确定用途 其合成，理化性质，作用和代谢都由其结构确定，因此研究某种药的结构是最重要的。 局部麻醉药分类 酯类（普鲁卡因） 酰胺类（利多卡因） 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 与全身麻醉药的区别 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障；对脂溶性的要求与全身麻醉药不同。 局部麻醉药的分类 酯类 代表药物：盐酸普鲁卡因（通用名） (procaine hydrochloride) 商品名：盐酸奴佛卡因 化学名称： 结构与命名 结构特点 发现 从剖析活性天然产物分子结构入手进行 药物化学研究的经典案例。 古柯树叶中演变而来 可卡因的缺点 1. 具有成瘾性及 其它一些毒副反应 可卡因的结构剖析 给它彻底水解 托哌卡因 简化爱康宁的结构 а-优卡因和β-优卡因，都具有局部麻醉作用 甲氧羰基和N-CH3的去除；四氢吡咯环的开裂 仍有局麻作用 进一步证明了苯甲酸酯的重要性 苯甲酸酯类的研究 氨基苯甲酸酯类的研究 对其侧链进行改进 合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯 考虑到Cocaine分子中醇胺的存在 1904年得到Procaine 氨代烷基侧链（需认识其重要性） 临床应用（Procaine） 至今仍为临床广泛使用的局麻药 具有良好的局麻作用，毒性低、无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法 合成 合成路线 理化性质 1. 性状 4. 水解性 2. 还原性 3. 鉴别反应 （药品分析中起到重要的作用） 1. 性状 白色结晶或者结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻醉感。 m.p. 154—157℃ 易溶于水（1:1），略溶于乙醇（1:30），微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚 其0.1M水溶液PH=6.0，呈中性反应 2. 盐基（free base） 水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状的procaine，放置后形成结晶（m.p 57-59℃） △pka(HB+)8.8 3. 还原性 对光线敏感（与苯胺结构有关），宜避光储存 4. 水解性 酸、碱、体内酯酶均能促使水解 水解性总结 酯易于水解，易受到酸、碱和酶的影响。加热也会促使其水解 上述反应过程也可用于procaine的鉴别反应 反映了procaine遇到酸碱后水解失效 5. 鉴别反应 Procaine显示芳伯胺的反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐 加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料 6. 体内代谢 体内可能在酶的作用下，水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80%可通过尿排出，或形成结合物后排出 后者30%随尿排出。 其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出 7. Procaine的结构改造 其缺点 水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时间短 解决办法 苯环上的变化 苯环上可以做一些取代基 位阻：取代基邻位or大一些取代基会产生位阻 苯环上的变化：案例 碳链的变化 碳链上增加侧链，或者碳链加长，增加其位阻，降低酯的水解而增强其稳定性 碳链上引入甲基，麻醉作用延长 因立体障碍使酯键不易水解 氨基侧链的变化 对位氨基的变化 羧酸酯中-O-的取代 酰胺类(代表药：利多卡因) 基本结构 酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换 使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分 盐酸利多卡因