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从六大问题看ARB的临床应用 2014年05月28日16:28来源：中国医学论坛报 南昌大学第二附属医院心血管内科 李萍 黄晓 病例简介 患者女性，75岁，反复头晕、头痛5年。 患者2009年起感头晕、头痛，测血压170/90mmHg，未规律服药，血压控制欠佳。近1周症状再发，伴晨起面部浮肿。查体示血压174/96mmHg，面部轻度浮肿，双肺呼吸音清，心率68次/分，律齐，各心脏瓣膜区无杂音，腹部未闻及血管杂音。相关实验室检查示肝功能、血脂大致正常；空腹血糖6.8mmol/L，糖化血红蛋白（HbAlc）7.5%，餐后2小时血糖13.1mmol/L；血肌酐151.2mmol/L；尿素氮9.5mmol/L；尿微量白蛋白152.7mg/L。心电图示左心室肥厚。 诊断为高血压2级（极高危）、2型糖尿病。给予厄贝沙坦150mg，1次/日。3个月后复查，患者头晕症状改善，面部浮肿消失，血压控制在120~130/70~80mmHg，血肌酐131.2mmol/L；尿素氮8.9mmol/L，尿微量白蛋白12.3mg/L。 qARB的作用机制 肾素-血管紧张素系统（RAS）在调节人体血压及维持体液平衡中具有十分关键的作用，与多种疾病有关。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）具有以下作用：①作为强力血管收缩物质，可使血管收缩、血管平滑肌肥厚、促使蛋白合成，导致心肌肥厚、心肌纤维化、心肌细胞凋亡并破坏血管内皮功能，导致动脉粥样硬化发生；②促使醛固酮合成和释放，导致水钠潴留；③增加肾小球内压，导致肾小球肥厚及肾纤维化，使肾功能进一步恶化。 作为RAS最终效应途径的拮抗剂，ARB是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）之后的新一类抗高血压药物，并且已经成为心血管系统疾病常用的药物之一。该类药物作用于特异性受体，降压作用可靠，不良反应少。 表1 AngⅡ受体的分布及其与疾病的关系 部位 作用机制及相关疾病 脑 虽然中枢神经系统因有血脑屏障保护使其免受循环AngⅡ影响，但脑组织自身产生的AngⅡ仍可影响中枢系统。脑部存在AT1、AT2、AT4受体，其中，AT1A存在于与血压及血流控制相关的部位，故能影响血压；AT1B存在于垂体前叶、松果体等腺体组织，故认知功能及一些行为（例如饮酒）与其有关；AT2高度集中于丘核、下丘核、蓝斑及橄榄体等处，可抑制饮酒反射及抗利尿激素的释放，促进轴突再生，抑制神经元细胞增生；AT4与老年高血压患?者常伴随的记忆减退或痴呆有关，可影响人类记忆获得、修复及空间学习能力。 心脏 AT1和AT2受体在心脏及离体心肌细胞中均有表达，心肌纤维原细胞一般表达AT1受体，但心力衰竭时可激活AT2。AT1可产生强大的正性肌力和促细胞生长作用，最终导致心脏肥大及纤维化，故与高血压及心肌梗死关系密切。AngⅡ的正性肌力作用主要是通过影响Ca2+的流动及跨膜电位而实现。有研究报道其还可改变心肌动作电位的平台期，延长平台期时程。AngⅡ的促生长作用则是通过激活G蛋白等不同的细胞内信号传导通路，激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐（NADPH）氧化酶、内皮生长因子、胶原沉积等，而其中内皮生长因子的激活与AT1受体介导的促细胞生长作用联系最为密切。大量证据显示，在原发性高血压患者中，RAS与胰岛素耐受对左心肥厚（LVH）具有重要作用。 肾脏 AT1受体主要分布于肾小管和血管底部等处。ARB将其阻滞可以增加肾血流量及肾小球滤过率，促进钠的排泄并抑制钠的重吸收。 血管 血小板和血管壁中存在AT1受体，其可促进氧自由基的生成，有促纤维化、炎症反应及细胞增殖等效应，是动脉粥样硬化等多种心血管病变的重要原因之一。 眼 AT1表现出升压及促细胞生长作用。在临床上，ARB的应用主要集中在糖尿病视网膜病变患者的治疗。 AngⅡ受体主要分为4个亚型：AT1、AT2、AT3和AT4，其中AT3受体及AT4受体的作用目前还不清楚。AT1亚型又可分为AT1A和AT1B，其可产生血管收缩、促心血管肥大及醛固酮分泌等效应；AT2的作用包括降压、激活酪氨酸激酶及抗细胞增殖和心肌保护等，且其激活与血管扩张机制有关，可逆转AT1的血管收缩作用。已证实AT2的缺乏与许多病理生理改变有关，例如高血压、肾纤维化、胶原沉积等。 AT1受体主要分布于血管、脑、心脏、肾脏、肾上腺及神经组织中；AT2受体主要分布于肾脏、心脏、血管平滑肌、脑、肾上腺及损伤组织中，具有抑制组织生长、抑制细胞分化和凋亡作用。ARB选择性阻滞AngⅡ与AT1受体结合，故可阻断AT1受体介导的AngⅡ的病理生理作用，AT1受体被阻断后，血浆中的肾素和AngⅡ水平增高，大量游离的AngⅡ更多地作用于AT2受体，AT2受体激活后可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放从而介导血管扩张剂一氧化氮的生成。已有研究发现，在血管内膜受到损害后及在