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羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的药代动力学 红霉素+洛伐他汀→多器官毒性 73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙） 最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐 红霉素+洛伐他汀→多器官毒性（续） 最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为113mg/dl） 他在加强监护病房（ICU）中度过了10天，但幸存下来 食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改 临床试验中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？） 当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用时，肌病的风险增加10倍（但风险小于1%) CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险 食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改 避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升/日） 避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？） 硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性 在一项4种方法的随机交叉研究中，10位健康的受试者使用： 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用 每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日2周后使用 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加257%；对普伐他汀无作用 硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性 药物相互反应错误 CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异 人类CYP450同功酶的基因变异 在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异的等位基因 CYP1A2 = 7个等位基因 CYP2C = 14个等位基因 CYP2D6 = 70个等位基因 CYP3A4 = 4个等位基因 大部分变异的等位基因在药物代谢中的功能未知 CYP2D6代谢途径对辛伐他汀安全性的影响 CYP2D6途径具有多态性 无有功能的酶 5-10%高加索人 1-2%非裔美国人 抑制剂包括 奎尼丁 氟西汀/帕罗西汀 乙胺磺呋酮 苯海拉明 利托那韦 特比萘芬 苯海拉明↓万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢 9位快代谢型（EM）受试者和6位慢代谢型（PM）受试者给予万拉法新18.75mg同时使用或不使用苯海拉明50mg（每人一日两次、使用4剂） 苯海拉明降低万拉法新在EM中的口腔清除，但这一效应在PM中不表现 药物相互反应错误 影响药物相互作用结果的因素 单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰 18位健康受试者给予40mg西酞普兰单独使用,及与单一剂量200mg酮康唑一同使用 西酞普兰药代动力学没有改变 西酞普兰被几种CYP450同功酶（3A4，2C19，2D6）代谢 华法令（下丙酮香豆素钠）+甲状腺素 长期使用华法令的13岁女孩被发现甲状腺功能低下，并开始使用左旋甲状腺素150mcg/日 1月后出现10天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶原凝血时间延长）病史 发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除 药物的使用顺序是重要的 碳酸钙抑制甲状腺素的吸收 使用甲状腺素150mcg/日的49岁妇女产生甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素升高 病人当时正在使用Tums（一种钙补充剂）一日三次，并且其中一次Tums与甲状腺激素一同使用 她被指导分别使用这些药剂，并且她的促甲状腺激素恢复正常 碳酸钙抑制甲状腺素的吸收 20位长期使用甲状腺素的甲状腺功能低下患者 碳酸钙与甲状腺素同时使给予3个月 血清甲状腺素轻度↓，血清促甲状腺激素轻度↑ 4位患者产生促甲状腺激素正常范围 利托那韦（商品名Norvir）+阿普唑仑（商品名Xanax）-时间依赖性相互作用- 8位健康受试者单独使用1mg阿普唑仑，及与利托那韦（48小时内4剂）一同使用 利托那韦↑ 阿普唑仑半衰期、曲线下面积（AUC）、镇静作用 之前对于长期利托那韦的研究发现其↓ 阿普唑仑的药效 早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅↑ 16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg 洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加一倍 （范围：1.2-4.3倍） 不同的葡萄柚产品含有不等量的CYP3A4抑制剂 注意：每种类型内的较大可变性，除外热带红宝石（5至9批/每种类型来源） 药物相互反应错误 抗生素影响口服避孕药的药效吗？ 对于199篇（1966-1999）文献的分析 利福平明显降低口服避孕药的药效 这一结果对于其它抗生素的意义是不明的 一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉素）后，体内乙炔雌二醇的浓