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泌尿系统疾病 IgA肾病 【?概述】? IgA肾病是一组多病因引起的具有相同免疫病理学特征的慢性肾小球疾病。临床上约４０％--４５％的患者表现为肉眼或显微镜下血尿，３５％--４０％的患者表现为显微镜下血尿伴蛋白尿。IgA肾病临床表现多样化，组织学形态改变程度不一，预后相差甚远的一大类疾病。? 病理变化：病变程度差异很大，早期病变轻微，呈局灶性，仅少数肾小球有轻度系膜增宽和阶段性增生，局灶性增生性改变可发展为局灶性硬化。有些病变较明显，可有弥漫性系膜增生，偶尔可有新月体形成。最突出的特点是免疫荧光显示系膜区有lgA沉积，并同时并有 C3，lgG和IgM较少，电镜观察证实系膜区有电子致密物沉积。 【病因和发病机制】尽管对IgA肾病的研究取得了不少进展，但确切的病因和发病机制仍然不太清楚，迄今为止的研究提示可能与以下几个因素有关：病因： IgA肾病多发于扁桃体炎、其他上呼吸道感染后发病，亦可发病于胃肠道、泌尿系统感染、骨髓炎、腹膜炎及病毒感染，如带状疱疹后。????IgA肾病发病年龄80%为16-35岁。10岁之前50岁以后不常见。男性多见，男女比例为：2：1-6：1。 发病机制? 1、IgA肾病的遗传学?  IgA肾病的发病有一定的年龄、性别、种族和地区差异：青少年多见；男性多于女性；黄种人多于白种人多于黑种人；亚洲多于欧洲多于北美；部分病人具有家族聚集现象。这些情况均提示遗传因素可能参与IgA肾病的发病。Gharavi等调查了24个意大利家系和6个美国家系共163个成员，其中94个成员患病，48个成员未受累，21个成员不明。94个患者中，60个进行了肾活检证实是IgA肾病，29个为持续性蛋白尿、血尿，5个为特发性终末期肾病。研究发现IgA肾病与6号染色体6q22-23上的D6S1702与D6S262区域（6.5cM）紧密连锁，最大LOD值为5.6（D6S1040），这些国家系的研究结果表明IgA肾病可能伴有不完全外显及位点异质性的显性遗传方式。国内有研究表明，Megsin基因中2093C和2180T座位上的等位基因共传递增加，容易从父母传递给患者，证明了Megsin基因的遗传变异可能与我国人群IgA肾病的发生有关。2、?IgA分子异常? 人IgA可分为两个亚类，IgA1和IgA2。IgA1与IgA2均以单聚体（mIgA）和多聚体（pIgA）两种形式存在。pIgA常为二聚体（dIgA），含有1个21kD分子量的J链。IgA和J链均由浆细胞产生，且pIgA在分泌之前即已聚合完成。??? mIgA1有2条重链和2条轻链，重链有1个可变区（V区）和3个恒定区（CH1-3）。在CH1区和CH2区之间有一个由18个氨基酸组成的铰链区，包括第223-240个氨基酸。铰链区由脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的重复序列组成，并且携带有复杂的O-连接的糖链，丝氨酸和苏氨酸残基是O-糖基化的位置。各种O-糖链均连着一个N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）。GalNAc可以独立存在，但通常带有半乳糖（β1，3半乳糖）和/或唾液酸（α2，3或/和α2，6唾液酸）。每一个IgA1分子均携带有多种糖链，使得IgA1分子结构复杂多样。IgA2分子无铰链区。??? 人的IgA主要由浆细胞产生。浆细胞主要存在黏膜和骨髓。黏膜产生的IgA包括IgA1和IgA2，不同部位黏膜产生的IgA，其IgA1和IgA2亚类的pIgA，与上皮细胞基底侧上的多聚免疫球蛋白受体（pIgR）结合，形成pIgA-pIgR复合物，通过内吞作用，从上皮细胞的管腔侧向外分泌。通过这种方式转运的IgA还保留有一部分pIgR（又称之为分泌成分），形成分泌型IgA（sIgA）。J链对黏膜IgA的分泌很重要，黏膜产生的IgA很少进入血液。骨髓产生的IgA几乎都是mIgA1，主要进入血液循环。因此，正常人血中的IgA主要是骨髓产生的mIgA1。??? 血中的IgA及IgA循环免疫复合物，至少部分是由肝脏清除的。肝脏的无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）及Fcα受体（C89）是肝脏表达的IgA结合受体。血中正常的IgA与肝细胞上的IgA受体结合，通过内吞作用被清除出血循环。另外，血中的IgA还可以经过单核巨噬细胞或中性白细胞表达的Fcα受体被分解代谢。???? IgA肾病的核心是IgA在肾小球系膜区的沉积，并导致肾小球系膜细胞的增殖和系膜细胞基质增多。沉积在系膜区的IgA主要是pIgA1。对人类和小鼠的研究表明，pIgA对肾小球系膜细胞结合位点的亲和力比mIgA高，结合位点的数量也更多。IgA和肾小球系膜细胞的结合是电荷依赖性的，带有越多负电荷的pIgA与肾小球系膜细胞的结合力越强。与正常血中的IgA比较，IgA肾病患者血和系膜中IgA分子的λ轻链比例增高，负电荷增加，因为λIgA1携带负电