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复发性流产病因和治疗研究进展 第9组 陈莎莎 什么是URSA 原因不明复发性流产（URSA）是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上的自然流产,且不存在染色体、解剖、内分泌和自身免疫功能异常以及生殖道感染等病因。 URSA与母-胎界面免疫耐受异常有关,而这种免疫耐受异常与T淋巴细胞、人类白细胞抗原(HLA)、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞等多种职能细胞的功能异常、细胞凋亡以及细胞因子表达异常等多因素有关。 调节性T细胞 　 在小鼠脾脏和淋巴结及人的胸腺和外周血中存在能表达CD4和CD25表面标记物的特殊T淋巴CD4+CD25+调节性T淋巴细胞(Tr)。CD4+CD25+Tr细胞是一种具有免疫调节功能的细胞群,在体内发挥着强大的免疫抑制作用,CD4+CD25+Tr细胞在保护胎儿免遭母胎界面同种异体免疫应答的攻击中发挥重要作用。 T淋巴细胞抗原受体(TCR) 　 蜕膜内TCR-BV2 (β链V区) 3、6、7是与妊娠最为密切的TCR家族,而且发现TCR-BV的BV-15、BV-19和BV-20在URSA患者蜕膜组织中表达频率降低。 细胞因子 根据细胞因子功能的不同分为Th1、Th2和 Th3型。 Th1 白细胞介素-2 (IL-2)、干扰素( IFN-γ)、 TNF-β等为Th1型细胞因子,可介导细胞免疫、炎症反应、迟发型超敏反应,对着床、滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生存是有害的。 巨噬细胞 巨噬细胞是一种抗原递呈细胞,能合成和分泌多种细胞因子和补体成分,并能分泌多种其他活性物质,妊娠期巨噬细胞产生的细胞因子有: IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、CSF-1转化生长因子β(TGF-β)、PGE2、一氧化氮及吲哚胺2, 3二氧化酶( IDO)等。 巨噬细胞的功能 参与妊娠子宫细胞因子网络系统,调节细胞的生长、分化,抑制局部免疫反应,松弛平滑肌,在保持子宫处于安静状态中起重要作用。 HLA HLA分为HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ、HLA-Ⅲ3类等位基因,经典的HLA-Ⅱ基因指HLA-DR、DP、DQ,其编码的产物均为双肽链(α、β)分子。 HLA分布和功能 分布 树突状细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、激活的T淋巴细胞等细胞表面。 功能 主要是递呈抗原和激活T淋巴细胞参与免疫应答的启动和免疫调节 NK细胞 NK细胞是一类既不需要抗原刺激也不需要抗体参与就能杀伤某些靶细胞的非B非T淋巴细胞,占淋巴细胞总数的15%,在机体免疫反应时NK细胞的出现往往先于T淋巴细胞,参与早期的免疫保护。其主要功能是溶解细胞和产生细胞因子。 NK细胞表面受体 外周血的NK细胞与子宫NK细胞相比不仅细胞表型不同,功能也不同. NK细胞表面存在多种受体,其中主要成员是杀伤细胞免疫球蛋白受体(KIR), KIR存在多种亚型,首先根据胞外决定簇的数量分为可溶性KIR1D、KIR2D、KIR3D;其次,根据胞浆区长短和免疫受体酪氨酸抑制性基序的有无功能,分为抑制性(长尾, KIR-L)、活化性(短尾, KIR-S)两种。 不孕妇女外周血NK细胞升高对妊娠是一个不利因素，而流产妇女外周血中三种抑制性KIR基因表达下调,两种激活性受体基因表达无差异,原因不明复发性流产患者,抑制性受体KIR3DL1表达降低,同时抑制性受KIR2DL2基因频率增加。 补体系统 流产患者血清补体C3、C4、CH50水平明显低于正常对照组,且URSA患者蜕膜异常内皮有明显的补体C3沉着,表明URSA患者母-胎界面存在补体的过度激活而介导免疫损伤,导致流产发生,而补体的过度消耗使血清补体水平降低。 凋亡因子及受体 其受体Fasl和Trail-R,分别与激活的淋巴细胞表面存在的凋亡因子(Fas和Trail)结合,诱导细胞凋亡,使胚胎逃避免疫打击，滋养细胞Fasl表达异常或者淋巴细胞Fas表达异常都可能导致胎盘部位免疫耐受的破坏从而引起流产。 治疗方法 采用丈夫或无关个体的淋巴细胞为免疫 原,免疫途径多以皮内注射为主 大剂量免疫球蛋白的被动免疫治疗　 　 VD3治疗　 * * 细胞因子 信号转导 抑制分子 HLA 补体系统 凋亡因子 及受体 NK细胞 细胞因子 巨噬细胞 T淋巴细胞 有关因素 T淋巴细胞 调节性T细胞 T淋巴细胞 抗原受体 （TCR） 细胞毒性 T淋巴细胞 抗原4 （CTLA-4） 有关因素 有关因素 TH1 Between TH2 有关因素 有关因素 有关因素 有关因素 有关因素