急性胰腺炎后SIRS的治疗.doc

急性胰腺炎后SIRS的治疗 1 抗介质治疗 1．1抗内毒素治疗：内毒素是最强的致SIRS因子之一，其分子结构中的脂多糖(LPS)成分与脂多糖结合蛋白(LPS binding protein，LBP)结合形成复合物，再与巨噬细胞表面的CDl4受体结合激活巨噬细胞从而启动炎症级联反应。有关对抗内毒素的治疗方法正在研究与验证中，大致可以分为以下五类：①使用杀菌性／通透性增加蛋白(bacterieidial／permeability-increasing protein，BPI)与LPS特异性结合，增加细菌对抗菌药的通透性[37,38].②针对内毒素结构，使用抗O抗原抗体、抗核心抗体、抗脂质A抗体结合相应抗原，消除内毒素毒性作用。⑨采用多粘菌素B等抗内毒素药物结合使用针对敏感菌的抗生素中和及清除LPS。④抗内毒素疫苗的研制。⑤针对LBP在内毒素致炎中的重要作用生产抗内毒素结合蛋白抗体[39，40]. 1．2拮抗细胞因子治疗：针对TNF-a、IL-l、IL-6、PAF等致炎细胞因子在胰腺炎免疫异常中的重要作用使用相应的抗体或受体拮抗剂，通过与之特异性结合达到阻断其生物学活性的作用。 1．2．1抗TNF-a抗体：Suenaert P[41]等运用infliximab治疗慢性肠 道炎性疾病Crohn’s Disease。他们通过检测经口服后尿中的[51]Cr-EDTA值来推断肠道通透性及肠屏障完整情况。结果infliximab能显著减少肠道炎性介质的产生，保护肠粘膜屏障。HuflimannD[42]等也在使用infliximab治疗风湿性关节炎(RA)方面获得较好效果。他们的结论是通过使用TNF-a抗体干预了灿妒磷酸化阻止了内皮细胞NO合酶(eNOS)的激活从而阻断了血流依赖性和乙酰胆碱依赖性的血管扩张效应。另外，抗TNF-a抗体还通过直接降解eNOS mRNA的方式干预炎症过程。 1．2．2 IL-1受体拮抗剂：Nuki G[43]等报道通过皮下注药的方式给 予患者一定剂量的重组人类IL-1受体拮抗剂(recombinant human interleukin-1 receptorantagonist，rhIL-lra)anakinra可以明显缓解因IL-l等致炎细胞因子诱发和加重的关节炎症状。Norman JG[44]等采用胆碱缺乏的乙硫氨酸饲料喂养72小时造成的急性出血坏死性胰腺炎小鼠给予腹腔内注射IL-Ira，10天后死亡率由对照组的73％降至44％和51％，结果有非常显著统计学差异(PO．001)，血清淀粉酶、脂肪酶、IL-1、IL-6、TNF-a等致炎细胞因子水平均明显降低(P0．05)。胰腺和肺组织评分也有显著好转。 1．2．3 血小板活化因子受体拮抗剂(platelet-aetivating factor receptor antagonist，PAFRa)：血小板活化因子是一种脂质介质，具有多种生物学活性。PAF通过与G-蛋白偶联的跨膜PAF受体结合激活炎症细胞释放IL一1、IL-6、IL．8、TNF、LTB4和氧自由基等。PAF不仅作用于血小板，还能引起支气管收缩和血管通透性增加，并通过改变血管张力导致低血压。Soares AC【45等使用PAF受体拮抗剂UK-74505治疗克雷伯杆菌肺炎小鼠以及使用PAF受体敲除小鼠感染克雷伯杆菌。他们发现小鼠支气管肺泡灌洗液或肺组织中的粒细胞浸润数量无明显减少但局部炎性细胞因子TNF-a水平和细菌数量明显降低。Lane JS[46]等使用PAF受体拮抗剂Lexipafant治疗水肿型胰腺炎小鼠发现TNF-a,IL-1β水平，肺髓过氧化物酶(MP0)活性和血清淀粉酶均显著下降，胰腺组织学评分虽未有统计学降低，但也有明显改善。然而，Suputtamongkol Y 【47】等使用Lexipafant却未能明显改善重症胰腺炎的SIRS状态，对重症脓毒症患者的临床结局也没有影响。因此，PAF受体拮抗剂的生物学效应还需进一步验证。 1．3抗粘附治疗：粘附分子在炎症过程中发挥重要作用，抗粘附治疗可能对控制炎症级联反应起到积极作用。Rhee P【48】等运用前瞻性、随机双盲对照二期实验检验重组人类抗CDl8单克隆抗体(rhuMAbCDl8)是否能对锁伤后失血性休克病人再灌注损伤时中性粒细胞与内皮细胞相互粘附引发后续炎症过程起到积极的治疗作用。他们选取了4个中心116名病期超过9个月的创伤病人，结果证实2mg／kg剂量的rhuMAbCDl8可结合超过90％的CDl8受体，有效阻断了CD11a/CDl8、CDllb／CDl8粘合素与ICAM-1、ICAM-2的结合，从而干预炎症过程。同样，Schreiber S[49]等也在研究非特异性炎性肠病(Crohn’s disease)的治疗中使用反意寡核苷