慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展.doc

慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展【关键词】 肝炎, 乙型, 慢性；抗病毒药；综述 全球约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)。由于HBV缓慢的病毒清除动力学和自发的基因变异性，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗在临床上仍然是一种挑战。抗病毒治疗基本分两大类：免疫治疗与核苷类似物治疗。每一种抗病毒药物都有其内在的局限性。现将慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展综述如下。 　　1 免疫治疗　　感染HBV后的转归与机体的免疫状态密切相关。从免疫学的观点看，HBV是一个非细胞病变性的噬肝病毒，肝脏的损伤主要来自于机体免疫系统对感染的肝细胞的清除过程以及在此过程中由非特异性T细胞产生的多种炎性细胞因子的作用。调节免疫可能清除病毒。 　　1.1 干扰素　　干扰素是一种细胞因子，它并不直接杀灭或抑制病毒，而是作用于靶细胞的受体，激活细胞的抗病毒和免疫调节作用。一项汇总837例的研究结果显示，乙型肝炎病人使用干扰素4～6个月，HBsAg阴转率为7.8%，HBeAg阴转率为33%，HBV DNA转阴率为37%。单一抗病毒药如α1干扰素，尤其是Pegγ干扰素疗效优于α干扰素。每周注射1次，使用方便，因其有免疫调节作用，常有治疗后效应，易获得持续疗效，不产生耐药性[1]。但不良反应较多且严重，不宜用于肝功能失代偿的病人，且须注射治疗。 　　1.2 胸腺肽α1(TA1) 　　TA1是人工合成的由28个氨基酸组成的肽，相对分子质量为31 000。体外实验证实，TA1可促进T细胞分化和成熟，促进淋巴细胞分泌IFNγ、IL2，增加IL2受体(IL2R)的表达和增加NK细胞介导的细胞毒反应。慢性HBV感染 (CHB) 病人体内TA1浓度是下降的。有关TA1治疗慢性乙型肝炎的临床研究已很多，其中CHIEN等[2]的研究显示，经TA1治疗6个月HBV DNA转阴率在TA1治疗组为40.6％，而对照组仅为9.4％。 　　1.3 细胞因子　　如IL2、IL12、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)，其治疗效果都不是很肯定，有待于进一步的检验，而有些则被认为是没有效果的。 　　1.4 DNA疫苗　　是用编码病原体有效免疫原的基因与细菌质粒构建的重组体直接免疫机体，能像天然微生物感染机体时那样通过APC的递呈作用，有效地诱导机体CTL细胞免疫应答。1993年，DAVIS等首次将HBVayw亚型S基因的编码序列亚克隆到真核表达载体中，给予肌注后小鼠抗HBs逐步上升，并可见明显的量效关系，8周后实验组100％表现为抗HBs阳性。在北京鸭的肝炎模型中，给其注射编码鸭乙型肝炎病毒(DHBV)小外膜蛋白的DNA载体，经数次注射可以检测到抗DHBs，并起到预防感染的目的。用编码HBV小、中外膜蛋白的质粒DNA免疫Tg鼠后，产生的抗HBs可清除血循环中的HBsAg，并使肝脏HBV mRNA减少[3]。 　　1.5 DC疫苗　　DC是目前已知体内功能最强的APC，较其他APC最大特点是能够活化初始T细胞。CHB病人外周血中DC的增殖数量较正常人明显降低。HORIIKE等[4]给CHB病人注射含HBsAg的DC疫苗，发现血浆中IL12含量及含CD83、CD86的DC细胞明显增多。体外用CHB病人自体DC负载HBsAg后回输体内，发现可有效抑制HBV复制，降低病毒载量并促使HBeAg的血清转化。故在打破机体的免疫耐受中，增强特异性的DC介导的免疫反应就有可能终止慢性HBV感染。 　　2 核苷类似物 　　2.1 嘧啶类核苷类似物 　　2.1.1 拉米夫定(LAM) LAM自1998年被批准用于治疗慢性乙型肝炎以来，证明本品具有抑制HBV复制，促进HBeAg抗HBe血清转换，改善肝组织学病变和肝功能的作用，其安全性和耐受性较好。LAM主要作用位点为HBV DNA多聚酶，可迅速降低病人的血清病毒水平，但不易彻底清除肝内病毒的共价闭合环状DNA(cccDNA)。在长期应用过程中出现因HBV聚合酶基因的变异(YMDD变异)，降低对药物的敏感性，进而发生耐药现象。部分病人停药后病情加重能完全抵消原来的治疗效果，少数病人可导致致命的不良反应，是传染病病原治疗中遇到的新问题，给今后抗HBV核苷类似物新品种的新药临床验证设计和验证期限以及被审批用于临床应该掌握多大的安全性尺度提出了新的挑战。 　　2.1.2 恩曲他滨(FTC) FTC是一种含氟的胞嘧啶核苷类似物。体内外研究证明，FTC对HBV和HIV的抑制作用是LAM的4～10倍。其与阿德福韦双酯等没有交叉耐药性的药物联合治疗，可以产生更大的抑制HBV复制的作用。FTC能抑制HBV DNA聚合酶和HIV逆转录酶。该药已被美国和部分其他国家批准上市用于治疗HIV1感染。期临床试验发现，对初治乙型肝炎病人给予FTC(200 mg／d)治疗48周，能降低血清