杂环类药物的含量测定.doc

杂环类药物的含量测定 本节选择上述常用的五类杂环药物中的典型药物，从其化学结构、理化特性等方面，讨论药物结构与含量测定的关系。简介常用含量测定方法的原理、条件及其应用特点。 （一）非水溶液滴定法 1．基本原理 采用非水溶液滴定法测定本类药物时，上述所列药物除了尼可刹米、地西泮和氯氮卓等，以游离碱的形式供分析外，多数为盐酸盐和硫酸盐。这些盐类的滴定过程，实际上是一个置换滴定，即强酸滴定液置换出与游离碱结合的较弱的酸。其反应原理可用下列通式表示： ? 式中BH+·A-表示游离碱类盐；HA表示被置换出的弱酸。由于被置换出的HA的酸性强弱不同，因而对滴定反应的影响也不同。当HA酸性较强时，反应不能定量完成，根据化学反应平衡的原理，必须采取措施，除去或降低滴定反应产生的HA的酸性，使反应顺利地完成。因此，必须根据不同情况采用相应的测定条件。 2．一般方法 取经适当方法干燥的供试品适量（其量一般以消耗标准液约8ml为度），加冰醋酸10ml~30ml（必要时可温热使溶解，放冷）。若供试品为氢卤酸盐，应再加5%醋酸汞的冰醋酸溶液3ml~5ml，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至终点，并将滴定结果用空白试验校正。 3．问题讨论 （1）适用范围 本法主要用于Kb＜10-8的有机碱盐，如有机酸盐、氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐及有机酸碱金属盐类的含量测定。 （2）酸根的影响 本类药物盐中被置换出的无机酸类，在醋酸介质中的酸性以下列排序递减： 高氯酸＞氢溴酸＞硫酸＞盐酸＞硝酸 若在滴定过程中被置换出的HA，其酸性较强，则反应将不能进行到底，如测定杂环类药物氢卤酸盐时，由于被置换出的氢卤酸的酸性相当强，影响滴定终点，不能直接滴定，需要进行处理。一般处理方法是加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其生成在醋酸中难解离的卤化汞，以消除氢卤酸对滴定的干扰与不良影响： 2B·HX + Hg(Ac)2 → 2B·HAc + HgX2 当醋酸汞加入量不足时,可影响滴定终点,而使测定结果偏低,但过量的醋酸汞(1～3倍)并不影响测定结果。 （3）滴定剂的稳定性 本类药物的非水溶液滴定法所用的溶剂为醋酸，具有挥发性，且膨胀系数较大，因此温度和贮存条件都影响滴定剂的浓度。若滴定样品时与标定高氯酸溶液时的温度不一致，而且温差未超过?xml:namespace prefix = st1 ns = urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags /10℃时，应将高氯酸滴定液的浓度用下列公式加以校正： ?xml:namespace prefix = v ns = urn:schemas-microsoft-com:vml / 式中：0.0011为冰醋酸的体积膨胀系数，t0为标定时的温度，t1为滴定时的温度，N0为t0时高氯酸滴定液的浓度，N1为t1时高氯酸滴定液的浓度。 若滴定样品时与标定高氯酸溶液时的温差超过10℃时，则应重新标定。 （4）终点指示方法 非水溶液滴定法的终点确定，常用电位法和指示剂法。中国药典收载的本类药物大多采用结晶紫指示剂指示终点，少数采用电位法指示终点。 4．应用实例 （1）游离弱碱性药物测定 吡啶类、苯并二氮杂卓类药物，临床上多以游离碱状态作为药用，如异烟肼、尼可刹米、地西泮及氯氮卓等。基于这些药物分子结构中氮原子的弱碱性，可用非水溶液滴定法直接测定其含量。由于这些药物的碱性强弱不同，因此测定时所采用的溶剂、指示剂及其指示终点的方法也不尽相同。其测定方法及其主要条件见表8-7。 （2）氢卤酸盐类药物测定 吩噻嗪类药物，临床上使用的多为其盐酸盐，如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸氟奋乃静、盐酸硫利达嗪等。喹啉和托烷类药物，临床上使用的也有其盐酸盐和氢溴酸盐，如盐酸环丙沙星、氢溴酸东莨菪碱等。当这些药物溶于冰醋酸时，由于氢卤酸在冰醋酸中酸性较强，对测定有干扰，必须先加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难以电离的卤化汞，而氢卤酸盐药物，则转变成可测定的醋酸盐。然后再用高氯酸滴定液滴定，并可获得满意的结果。本类药物的测定方法见表8-8。 （3）硫酸盐类药物测定 硫酸是二元酸，在水溶液中能完成二级解离，生成SO42-，但在非水介质中，只显示一元酸解离为HSO4-，即只供给一个H+，所以硫酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。采用非水溶液滴定法，以高氯酸滴定液直接滴定硫酸盐类药物时，需注意本类药物的化学结构，正确判断反应的摩尔比，才能准确地计算出试验结果。现以硫酸阿托品和硫酸奎宁为例，简述其测定方法的基本原理与操作。 1）硫酸阿托品测定：阿托品为碱性较强的一元碱药物，因而硫酸阿托品的化学结构式可以简写为(BH+)2·SO42 -，用高氯酸直接滴定时的反应式为： (BH