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临床药理学复习指南（04级药理+临床） 一、概论及临床试验 安慰剂（placebo）：本身并无药理作用，但在一定条件下，可产生效应，如镇痛、镇静等，作为阴性对照。可用于、疼痛、溃疡病、高血压、心绞痛等慢性病。急、重病人、儿童和有特效药者不用安慰剂。 双盲法（double blind）：临床研究的实验方法。实验中参加工作的医务人员及受试者均不知道病人接受的药物是试验药还是对照药，只有主持研究的人保留用药名单，以备必要时采取措施保障病人的安全。双盲实验要求被试药及对照药在剂型、外观一致色、香、味等方面尽量一致。双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响。 临床试验分四期：Ⅰ期：主要为正常人 healthy volunteers；Ⅱ-Ⅳ：病人 patients I 期临床试验 目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。 对象：健康志愿者 基本原则： 1、Tolerance人体耐受性试验； 2、Pharmacokinetics药代动力学试验：在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定 II期临床试验 目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性做出初步评价。 对象：病人 基本原则：4R：代表性、重复性、随机性、合理性(representative, replication, randomization, rationality) 四项原则：无效假设（null hypothesis）；对照（control）；随机（randomization）；双盲和安慰剂（double blind, placebo） III期临床试验 II期的延续，扩大的临床试验，要求在多个中心进行（不少于3个），可不用盲法。一般要求300例。 目的：在较大范围内（多中心）评价新药，明确有效性和安全性。 IV期临床试验 即上市后临床试验，又称上市后监测。 目的：进一步考察新药的安全有效性，发现发生率较低的不良反应。 包括： 1、扩大临床试验范围 2、特殊对象临床试验 3、补充临床试验 二、血浆药物浓度及监测的临床意义 治疗药物监测（TDM） 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），是近三十年来形成的临床医学分支，是临床药理研究的重要内容。 目的：在药代动力学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓度与疗效季度兴建的关系，进而设计或调整给药方案。 意义：给药方案个体化。 在什么情况下，那些药物需要TDM： 1、毒性大，血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物 2、药物代谢的个体差异大，或呈非线性清除的药物 3、在某些病理状态下 4、合并用药时，药物之间的相互作用 5、需要长期服用的药物 6、中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物 三、临床药物动力学基础 药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics, PK）：是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。 临床药物动力学（clinical pharmacokinetics）：将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。 1、一级速率 (first-order rate) 药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc，积分后得： c=c0e-Kt，c0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数 2、零级速率（zero-order rate) 药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。公式： dc/dt=-K0，积分后得：c=c0-K0t，K0为零级消除速率常数 四、药物处置及转化（这部分好像没有说，可能是我没听清，麻烦大家自己总结一下吧） 五、遗传药理学 (Pharmacogentics) 单基因遗传 由一对等位基因(allele)变异而产生的遗传改变。大多数药物反应的差异都受单基因调控。 单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可分成纯合子和杂合子等不同的基因型。 特点： 家族性强 在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼 多基因遗传 由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性。 特点： ⑴ 每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果； ⑵ 基因之间无显性和隐性之分； ⑶ 数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因素的影响，故表现千差万别。 ⑷ 人群分布呈正态分布 虽有家族性，并不按孟德尔规律传递。 药物代谢的遗传多样性（对药动学的影响） 羟化反应的遗传变异：异奎胍的4位羟化反应，S－美芬妥因（MP）羟化代谢的遗传多态性 乙酰化反