第十五章免疫耐受.pptVIP

Ag2 →　　→ T、B细胞不活化，I R ( - ) 耐受 无效应物 → 不排斥Ag2(耐受原) 第一节 免疫耐受的形成及表现 第二节 免疫耐受机制 第三节 免疫耐受与临床医学 结论: 处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或同种异型)可诱导免疫耐受。 机制： 胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除，从而产生免疫耐受。 此期所形成的耐受具有特异性、持久性。 T细胞和B细胞耐受特点比较 年龄： 胚胎期 新生期 成年期 与免疫系统的发育成熟度有关。 概念：中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。 1.胸腺内发育中的T细胞 ? 阳性选择和阴性选择 ? 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 2.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)? 阴性选择 ? 识别自身抗原的未成熟B细胞克 隆消除或处于无反应性(anergy)状态。 一、中枢耐受 T及B细胞发育阶段经受的克隆消除，显著减少出生后自身免疫病的发生； 诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原包括：体内各组织细胞普遍存在的自身抗原（ubiquitous self-antigen）与组织特异抗原（tissue specific antigen）。 ② 人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠 　 体内有大量MBP特异性T细胞，但不发生EAE 。 因外周组织表达MBP量低，只有中枢神经组织MBP浓 度高，而该处是免疫隔离部位，初始T细胞不能进入。 免疫忽视的机制： 1）组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T 2）免疫隔离组织，初始T细胞不能进入 交感性眼炎 B细胞耐受机制： 1.单体抗原不能使BCR交联，而致B无能； 2.能使B细胞活化的抗原浓度，T细胞已耐受, 而无Th和细胞因子辅助，B细胞不能活化； 3.B细胞也有免疫忽视，感染时旁路活化的Th细胞可致自身免疫。 4.在生发中心，B细胞对外来抗原应答发生高频突变产生的自身应答克隆，与大量可溶性自身抗原相遇，导致B细胞凋亡消除。 小 结 免疫耐受的概念： T或B细胞对抗原的特异性不应答状态 免疫耐受机制： 中枢耐受：克隆消除 外周耐受：克隆清除及免疫忽视 克隆无能及不活化，CK ， Treg细胞 免疫隔离部位，信号转导障碍 免疫耐受的条件 抗原剂量(低、高带耐受)， 抗原性质(单体) 抗原特异表位 T、B细胞耐受比较 免疫耐受与临床医学 建立：自身耐受，治疗自身免疫病； 外源耐受，治疗超敏反应和移植排斥反应。 打破：外源耐受，抗感染、抗肿瘤。 4. 细胞因子的作用 除上述具有抑制作用的T细胞分泌的抑制性细胞因子外，细胞存活及生长因子的水平，亦涉及免疫耐受。外周免疫器官中初始T及B细胞，在未遇外来抗原前，因其对自身抗原的低应答，T及B细胞分别在 IL-7、 B细胞活化因子（B-cell-activating-factor,BAFF）刺激下存活与有限增殖；但如BAFF分泌过多，致B细胞增殖超限，易致自身免疫病如SLE、类风湿性关节炎等。 5. 信号转导障碍与免疫耐受 在T及B细胞活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转导因子，启动相应基因，使细胞增殖并分化，表达效应功能。此过程亦受负信号分子反馈调控。如果这些负信号分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，导致自身免疫疾病。如：Lyn、CD5、PTEN(一种磷酸酶)、CTLA-4和PD-1等负调控分子缺陷，均易致自身免疫病。 脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。 产生免疫隔离部位的原因： 生理屏障；PD-1的负调控作用；抑制性细胞因子抑制Th1类细胞功能。 在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几乎无机会活化自身抗原应答T细胞克隆，因而这些T细胞克隆处于免疫忽视状态。 正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。 6. 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性T细胞活化，产生效应性T细胞，其粘附分子(VCAM等)↑、血管内皮细胞粘附分子受体表达↑活化的效应细胞进入