炎症介质在急性胰腺炎发病机制中的作用研究进展.docVIP

炎症介质在急性胰腺炎发病机制中的作用研究进展 　　作者：葛全兴,陈垦,王晖　　作者单位：广东药学院 临床医学院，广东 广州 510310; 中药学院，广东 广州 510006 　　【关键词】 炎症介质,急性胰腺炎,发病机制 　　急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)常表现为起病急、病情重、变化快、并发症多，尤其是重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP )病势凶险，常并发全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及多器官衰竭(multiple organ failure,MOF)，病死率极高。近年来国内外对AP发病机制的研究逐渐深入，产生很多学说，诸如胰腺消化学说、胰腺微循环障碍学说、自由基损伤学说、细胞凋亡学说等，但均不能全面解释AP的发病机理及其复杂进程，而在上述学说基础上的细胞因子学说成为学术界研究的重点和热点。细胞因子属于炎症介质的范畴，种类繁多，每种因子可作用于不同的靶细胞，一旦一种因子产生又可激发自身及其他炎症介质的大量产生，并可形成级联反应。本文旨在对近年来炎症介质在AP发病机制中作用的研究进展作一概述。 　　1 NF-ΚB 　　大量炎症介质的爆发性生成是造成AP并引发SIRS和MOF以致死亡的主要原因，对于其产生的机制已成为学者们关注的中心。已发现与AP关系密切的TNFΑ、细胞间黏附分子-1(ACAM-1)、氧自由基、及诱生型一氧化氮合酶(iNOS)等炎症介质的相关基因特定区段均存在NF-ΚB的结合靶点。国外研究发现早期激活的NF-ΚB可能是各种炎症介质产生的闸门，通过扳机样作用触发炎症介质的级联反应，造成AP的炎症蔓延、恶化。目前已证实NF-ΚB 对相关炎症介质的调控主要通过正负反馈两条途径[1,2]：①正反馈：NF-ΚB激活后增强了TNF、IL-6等细胞因子的表达，而细胞因子的增多反过来进一步刺激NF-ΚB的活化，从而表达出更多的炎症介质。②经细胞内外的负反馈：NF-ΚB被激活的同时，其抑制性蛋白IΚBΑ和P150的基因也被上调。此外，NF-ΚB的激活也使无转录活性的同源二聚体P50和P52生成增多，竞争性结合ΚB序列，因而NF-ΚB活性被抑制。大量研究证实AP时激活的NF-ΚB可诱导TNFΑ、ICAM-1、iNOS及氧自由基等化学物质的表达，控制它们的产生并参与胰腺及肝肺等组织的损伤。Gray [3]等用腺病毒作载体，将整合后含有NF-ΚB活性亚单位ReL/P65基因的腺病毒(AdP65)注入胰腺，发现大量的胰腺细胞被感染，胰腺内表达出大量NF-ΚB目的基因，胰腺发生严重的炎症反应。另外在注入AdP65的同时使用含IΚBΑ亚单位基因的病毒，发现NF-ΚB活化降低，胰腺炎症反应和损伤程度减轻，从而找到了NF-ΚB对胰腺损伤的直接证据。研究还证实NF-ΚB除调节上述炎症介质转录、表达外，还参与调节细胞增殖基因及抗凋亡基因转录、表达，促进细胞增殖，并已发现在多种肿瘤中激活、表达。 　　2 TNFΑ 　　以往认为TNFΑ和IL-1可能是AP的触发因子，因为在AP发病早期，就能够在病人的血清中首先检出TNFΑ和IL-1水平升高。后来有人用TNFΑ和IL-1贯注离体人胰腺并未引起AP。已发现TNFΑ的基因表达受NF-ΚB的调控[4]。TNFΑ不仅能够促进IL-1、IL-6、TXA2等炎性介质的释放[5,6]，还可与ACAM-1和E-选择素等共同作用诱导中性粒细胞活化，释放大量氧自由基并造成胰腺及胰腺外组织器官微循环障碍[7]，以及诱导胰腺细胞凋亡[5,6,8]，是AP时非常重要的损伤因子之一。近年来对TNFΑ引起腺细胞凋亡机制的一些新发现引起学术界关注。Satoh 等[5]对TNFΑ信号转导机制及腺细胞支架进行研究后发现，TNFΑ主要是通过促进胰腺腺泡细胞中富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2的磷酸化，从而激活蛋白激酶C和富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2，造成肌动蛋白细胞骨架的损坏，引起腺细胞的凋亡。TNFΑ所诱导的凋亡可能在AP中扮演重要角色。已发现SAP时，胰腺、肺、肝、肾等器官均存在显著的实质细胞的凋亡，这与出现全身性器官功能障碍密切相关[8]。 有报道使用TNFΑ的拮抗剂不仅可改善病人的全身症状，而且还可通过调节腺细胞的凋亡而起到保护胰腺的作用。近年还发现TNFΑ的促凋亡作用与其受体 TNFR的量存在一定的相关性[6,7]。Xue等[6]研究发现来自单核巨噬细胞产生的TNFΑ只有在低浓度的情况下与胰腺腺泡膜上的TNFR结合才主要表现为诱导腺泡细胞凋亡，而高浓度的TNFΑ可进一步促使IL-1、IL-6等炎性介质的过表达，造成炎症的放大。Gulcubuk等[7]