线粒体基因突变与糖尿病.doc

线粒体基因突变与糖尿病作者：石柔,吴于滨,宋滇平　　 　【关键词】 线粒体 　　A线粒体基因突变糖尿病(MIDD)的发现是近年来糖尿病分子遗传学研究的重要进展之一，并成为糖尿病领域研究热点。一系列研究均表明线粒体DNA上许多位点的突变与糖尿病明显相关，然而其发病机制尚未完全清楚。本文就近十年来其发病机制的研究进展作一系统综述。 　　1.线粒体基因的特点 　　线粒体(mt)是真核细胞内的重要细胞器,是储存和供给能量的场所。线粒体DNA是独立于细胞核染色体外的基因组,具有自我复制、转录和编码功能。人类线粒体DNA为16569bp组成的闭合双链环状分子,包含13个氧化磷酸化(OXPHOS)基因亚单位,2个与这些基因翻译有关的rRNA基因(12SrRNA和16SrRNA)及22个tRNA基因[1]。MtDNA具有以下特点[2]:①mtDNA直接暴露于氧化磷酸化过程所产生的自由基中,缺乏组蛋白的保护,而修复酶又相对不足,故比核DNA更易受到损伤。②mtDNA无内含子,任何突变都可累及功能区,导致线粒体产能装置改变。③mtDNA的所有信息来源于卵母细胞,因此线粒体疾病呈母系遗传特点。④核DNA影响mtDNA的复制和转录,即影响mtDNA的突变。⑤线粒体基因突变分野生型和突变型,而且两种类型共存于同一细胞内,称为细胞异质性。与其他细胞相比,β细胞出生后不再分裂,突变的mtDNA在细胞内积聚,致细胞异质性较高,而β细胞需要较高能量维持功能,因此能量缺乏易诱发临床症状的出现[3]。⑥mt DNA突变基因的表型表达具有阈值效应，既只有当突变的mtDNA数量超过一定的阈值时才会出现临床表型的变化。 　　2.线粒体基因突变致糖尿病的发病机制 　　2.1 胰岛素分泌缺陷：线粒体产生的ATP至少通过两个环节参与胰岛素的分泌：葡萄糖激酶的磷酸化和ATP依赖性K通道的关闭。胰岛β细胞内含高比例mt突变基因致OXPHOS功能障碍,ATP生成不足。胰岛β细胞感知血糖水平变化分泌胰岛素过程中ATP起着重要作用,当ATP生成不足,则不能通过ATP依赖型K+通道机制兴奋胰岛β细胞而致胰岛素分泌异常;胰岛β细胞又是能量需求高的细胞，当ATP生成低于胰岛β细胞所需最低能量阈值时，胰岛β细胞受损致功能减退，最终导致胰岛素分泌不足和糖尿病[4]。线粒体内ADP与磷酸结合生成ATP的过程称为氧化磷酸化偶联，该过程主要由位于线粒体内膜的解偶联蛋白(UCP)调节，UCP中的UCP2可在胰岛β细胞表达。Zhang等[5]对UCP2基因敲除小鼠的研究表明,其胰岛细胞ATP水平升高,胰岛素分泌增强。日本学者Sasahara等[6]研究见到UCP2启动子上的多态与日本T2DM患者的葡萄糖刺激介导的胰岛素分泌(GSIS)相关。由上可见,UCP2可以下调动物的胰岛素分泌,且与人T2DM相关。以下一些表明线粒体在葡萄糖刺激的胰岛素分泌方面起关键作用的实验进一步证明了mtDNA缺陷导致胰岛素分泌缺陷。线粒体基因上的mGPDH基因是编码黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)呼吸链组成的甘油磷酸脱氢酶(mGPDH)的基因。实验证明[7],mGPDH基因突变引发该酶77位Gly和78位Arg换位,可影响FAD呼吸链功能。而FAD呼吸链功能的下降就会引起胰腺感受血糖变化的敏感性下降,随之分泌胰岛素下降而诱发糖尿病。国外学者构建了缺乏mtDNA的β细胞，葡萄糖不能使这些细胞去极化也不能增加这些细胞的ATP浓度。因此在这种β细胞,mtDNA消失完全抑制了葡萄糖刺激的胰岛素分泌[8]。线粒体不仅与产生ATP有关，还与脂肪酸氧化、氨基酸代谢、调节信号分子如Ca2+和Fe2+的细胞质内水平有关[9]。因此线粒体的功能直接影响到细胞内的信号传导和代谢过程。例如Maechler等人的研究提示线粒体产生的谷氨酸是连接糖代谢与胰岛素分泌的细胞内信使，当线粒体功能障碍导致细胞内谷氨酸含量减少时可引起胰岛素分泌障碍[10]。上述研究均表明，线粒体基因突变与β细胞功能降低明显相关，是诱发糖尿病的重要原因。在临床上,突变患者胰岛素分泌的第一时相和第二时相下降，且随年龄增长胰岛β细胞的功能渐进性受损[11，12]，线粒体基因突变糖尿病(MIDD)患者发病几年内即依赖胰岛素治疗的临床事实也支持这一点。 　　2.2 胰岛素抵抗：胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病的发病基础，MIDD大多数患者临床表现似2型糖尿病，那么线粒体基因突变是否与胰岛素抵抗有关，在不同种族、地区和人群中研究结果不尽相同。Kadowaki等[13]应用口服葡萄糖耐量试验和血糖钳夹技术发现tRNALeu(UUR)A3243G突变的患者无外周IR。但近来越来越多的研究支持相反观点。国外研究发现[14],线粒体基因tRNA3243A/G突变可通过降解蛋白质、使细胞核和线粒体的遗传密码失