【2017年整理】硫酸氢氯吡格雷残留溶媒测定及方法学验证.docVIP

硫酸氢氯吡格雷残留 测定及方法学验证报告 实施人： 审核人： 批准人： 目录 1 . 验证概述 2 . 验证目的 3 . 验证范围 4 . 验证项目及可接受标准 5 . 实施验证的人员 6 . 所用的仪器及设备 7 . 验证内容 8 . 验证结论 1 . 验证概述 根据中国药典2005版对原料药残留溶媒测定及验证的要求，我们对硫酸氢氯吡格雷工艺中使用到的甲醇、丙酮. 二氯甲烷，甲苯4种溶媒进行残留测定分析方法验证，由于硫酸氢氯吡格雷热稳定性较差，所以我们采用顶空方法分析验证，所测溶媒二氯甲烷，甲苯与水不能互溶，我们溶剂选择采用50%二甲基甲酰胺（DMF）作为稀释溶剂（简称溶剂A），并根据验证结果，制定了硫酸氢氯吡格雷残留溶媒测定的内控标准。 2 . 验证目的 为了建立硫酸氢氯吡格雷的残留溶媒测定的内控标准和测定方法。 3 . 验证范围 适合硫酸氢氯吡格雷的残留溶媒的测定。 4 . 验证项目及可接受标准 验证项目 可接受标准 专属性 （分离度R、理论塔板数n） R≥3.0、n≥25000 定量限最低检测限测定（信噪比） 信噪比≥10.0 甲醇定量限检测浓度≤3.0ug/ml 丙酮定量限检测浓度≤1.5ug/ml 二氯甲烷定量限检测浓度≤1.0ug/ml 甲苯定量限检测浓度≤0.5ug/ml 信噪比≥3.0 甲醇最低检测浓度≤1.0ug/ml 丙酮最低检测浓度≤0.5ug/ml 二氯甲烷最低检测浓度≤0.3ug/ml 甲苯最低检测浓度≤0.15ug/ml 线性关系（相关系数r） r≥0.9995 加样回收率 90.0%～110.0% 加样平均回收率（相对标准偏差RSD） RSD≤5.0% 精密度（相对标准偏差RSD） RSD≤10.0% 5 . 实施验证的人员：乔志毅 6 . 所用的仪器及设备 仪器 自编号 校验日期 有效期 安捷伦-6890N CA051003 2009.03.05 2010.03.04 7 .验证内容 7.1 测定仪器及检测条件 仪器: 安捷伦-6890N气相色色谱仪 ，7694E顶空进样器，N2000工作站 测定条件 柱:毛细管柱 DB-624 S/N: USA109036H 规格: 30M×0.53mm×3.0μm 载气:N2 流速4.0ml/min , 柱温: 初始温度50℃： 初温时间2min：升温速率10 ℃/min 终止温度160℃：.终温保持时间2min： 进样器温度:200℃ 分流比:10:1 进样体积1ml 7694E顶空进样器 顶空瓶加热温度80℃，进样环140℃，传输管线150℃，顶空瓶加热时间20min，进样时间1.0min，瓶压14psi. 顶空瓶 10ml 检测器 FID 温度：250℃ 氢气：40ml/min 空气：400ml/min 尾吹：20ml/min Rang 0 ATTEN 0 7.2. 专属性试验 精密吸取甲醇127μl（相当于100mg），丙酮127μl（相当于100mg），二氯甲烷75μl（相当于100mg）,甲苯57ul（相当于50mg）分别置4个事先装有少量溶 剂A的100ml容量瓶中，用溶剂A稀释到刻度，配置成4个相应的溶剂A溶液，分别吸取各溶液5ml到4个50ml的容量瓶中，用溶剂A稀释到刻度，配置成含各溶剂浓度均为100μg/ml的4种溶液A（甲醇），B（丙酮）,C（二氯甲烷）,D(甲苯).取4个溶液及溶剂A溶液在信噪比≥3条件下顶空进样分析，出样顺序：甲醇A（RT=2.498），丙酮B（RT=3.473），二氯甲烷C（RT=3.882），甲苯D(RT=8.057)取上述A-D.4溶液按1：1混合进样。结果：甲醇.丙酮之间分离度13.5，丙酮.二氯甲烷之间分离度4.6.二氯甲烷.甲苯之间分离度40，甲苯.DMF之间分离度10.9.甲醇N=43362，丙酮N=35593，二氯甲烷N=41221，甲苯N=105679. 符合可接受标准。 7.3．定量限最低检测限测定 （1）取专属性项下A甲醇溶液5.0ml到100ml容量瓶中，用溶剂A稀释至刻度，在信噪比大于10的条件下测定一次，再吸取A甲醇溶液2.0ml到100ml容量瓶中，用溶剂A稀释至刻度，在信噪比大于10的条件下，测得定量限浓度为2.0ug/ml,在符合可接受标准。 再吸取A甲醇溶液0.7ml到100ml容量瓶中，用溶剂A稀释至刻度，在信噪比大于3的条件下，测得最低检测浓度为0.7ug/ml，符合可接受标准。 （2）取专属性项下B丙酮溶液1.5ml到100ml容量瓶中，用溶剂A稀释至刻度，在信噪比大