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刘新文 北京大学医学部生化与分子生物学系 基因组学与医学 第十七章 GENOMICS AND MEDICINE 第一节 基因组学概念及研究范畴（The Concept and Research Categories of Genomics） 基因组 基因组学 人类基因组计划 一、基因组学概念 基因组(genome)：泛指一个细胞或一个生物体的全部遗传信息。在真核生物，基因组是指一套（单倍体）染色体DNA。 基因组学(genomics)：从基因组水平（分子整体水平）研究遗传的学科。主要是发展和应用DNA制图、测序新技术及计算机程序，分析生命体全部基因组的结构及功能。 人类基因组计划（human genome project, HGP）：一项多国合作的国际研究计划，旨在阐明人类基因组DNA 3×109bp的序列，发掘所有人类基因，确定其在染色体上的位置，从而破译人类的全部遗传信息。HGP还对包括大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇、拟南芥和小鼠等在内的一系列模式生物体基因组的测序。 结构基因组学（structural genomics）：通过基因作图、核苷酸序列分析确定基因组成、基因定位的科学。 功能基因组学（functional genomics）：利用结构基因组学提供的信息，进行基因和非基因序列功能的研究。 比较基因组学（comparative genomics）：比较不同生物间基因和基因组结构的差异，以增进对基因功能的了解、阐明物种进化关系。 二、基因组学的主要研究内容 三、基因组学主要研究技术 生物信息学（bioinformatics） 生物芯片（DNA芯片、蛋白质或肽芯片等 二维蛋白质凝胶电泳（ 2-DGE） 飞行质谱 用数理和信息科学的观点、理论和方法研究生命现象，组织和分析现今呈指数增长的生物学数据的一门科学。该技术主要由数据库、计算机网络和应用软件组成。 第二节 结构基因组学（Structural Genomics） 物理制图 遗传制图 基因组DNA序列测定 创建计算机分析管理系统 一、人类基因组作图 1、遗传图(genetic mapping)/连锁图(linkage map) 距离单位：厘摩(cM)，1cM表示每次减数分裂的重组频率为1％ 通过计算连锁的遗传标志之间的重组频率，确定连锁标志在染色体上的线性排列顺序及其相对遗传距离 第一代DNA多态性标志：限制性片段长度多态性（RFLPs）、随机引物扩增多态性 (RAPD) 、扩增片段长度多态性(AFLP) 第二代DNA标志： 可变数目串联重复序列（VNTRs；又称小卫星）、短串联重复序列（STRs；又称微卫星, MS） 第三代DNA标志：单核苷酸多态性(SNP) 2、物理作图（physical mapping）： 确定遗传标志间的物理距离，一般用bp/kb/Mb表示。 1cM的遗传距离大致上相当于1Mb的物理距离。 （1）荧光原位杂交图（FISH map） （2）限制性酶切图（restriction map） ： 选用合适的限制性核酸内切酶对基因组DNA或部分基因组DNA进行酶切，获得以酶切位点为标记的物理图。 （3）辐射杂交细胞图（RH map） （4）连续克隆系（clone contig）图：是最重要的一种。 序列标签位点(sequence tagged sites, STSs): 在染色体上定位明确，而且可用PCR扩增的单拷贝序列，通常为200-500bp。 1. 基于BAC连续克隆系的测序 2. 全基因组的“鸟枪法”（shotgun）测序 3. cDNA测序 二、大规模测定基因组DNA序列 (Large Scale DNA Sequencing) 三、DNA序列的生物信息学分析（Bioinformatics Analysis of DNA Sequences） 第二节 功能基因组学（Functional Genomics） 鉴定（注释）基因 分析基因功能 鉴定基因变异 描述基因表达模式 生物信息学 1. 概念：利用结构基因组学提供的信息，以高通量，大规模实验方法及统计与计算机分析为特征，全面系统地分析全部基因及其编码蛋白的功能。包括：生物学功能、细胞学功能、发育学功能等。 一、概念及特点 二、研究内容 1、鉴定DNA序列中的基因。 2、确定基因功能。 （1）利用同源搜索分析基因功能。 （2）实验分析基因功能。 转录组(transcriptome)：指一个细胞内的一套mRNA转录物，包含了在某一环境条件、某一生命阶段、某一生理或病理（功能）状态下，生命体的细胞或组织所表达的基因种类和水平。 蛋白质组(proteome):指一个细胞内的全套蛋白质，反映了特殊阶段、环境、状态下细胞或组织在翻译水平的蛋白质