第8章线粒体遗传病(正).pptVIP

一、线粒体基因组的分子结构 内共生假说：线粒体来源于被原始的前真核生物吞噬的好氧性细菌，这种细菌和前真核生物共生，在长期的共生过程中演化成了线粒体。 线粒体中的其他1500余个蛋白是由分散在染色体中的核DNA编码，这些基因编码的线粒体蛋白在细胞质核糖体中合成，通过线粒体蛋白转入系统有选择地运输到线粒体内。 细胞色素b基因 细胞色素氧化酶3个亚基基因 NADH氧化还原酶7个亚基基因 ATP酶2个亚基基因 L链： tRNAGlu、tRNAAla、tRNAAsn、tRNACys、tRNATyr、tRNASer(UCN)、tRNAGln和tRNAPro H链：tRNAPhe、tRNAVal、tRNALeu(UUR)、tRNALeu(CUN)、tRNAIle、tRNAMet、tRNASer(AGY)、tRNATrp、tRNAAsp、tRNALys、tRNAGly、tRNAArg、tRNAHis和tRNAThr 12S rRNA 16S rRNA 控制区（control region），又称D环区（displacement 1oop region，D-Loop） L链复制起始区 两栖类和哺乳类mtDNA中HSP的转录起始位点位于tRNAPhe基因上游35nt处，这一段间隔区中存在一个潜在的ORF，编码一个含26个氨基酸的多肽，相应的RNA长155nt，包含起始密码子ATG和一个线粒体通用的终止密码子。 AUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子 UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子 AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子 tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子 错义突变：mRNA基因突变 蛋白质生物合成基因突变：tRNA或rRNA基因突变 缺失突变：mtDNA的异常重组或在复制过程中异常滑动所致。 插入突变：较少见。 通常为mtDNA拷贝数大大低于正常，分为常染色体显性或隐性遗传，提示该病是由核基因缺陷所致线粒体功能障碍。 二、线粒体的遗传学特征 受精卵中的mtDNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量传递决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传。 人类mtDNA有三个启动子， 分别是H1、H2和L。 两条链均具有编码功能。 两条链从D-环区的启动子处 同时开始以相同速率转录。 两条链各产生一巨大的多顺 反子初级转录mRNA。 卵母细胞中大约有10万个线粒体，在卵母细胞到卵细胞的发育过程中，线粒体的数目会锐减到100个以下，这个过程被称之为遗传瓶颈效应（genetic bottle neck effect）。 如果通过遗传瓶颈携带某种突变的一个线粒体被保留下来，细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。 同质性（homoplasmy）：每个细胞内的所有mtDNA都相同，全部突变或者全部正常。 异质性（heteroplasmy）：在同一细胞里的mtDNA同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA。 阈值：在异质性细胞中，异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称为阈值。 易受线粒体阈值效应影响的组织器官：中枢神精系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏 。 mtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。 线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称。 mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。 mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 线粒体疾病：由于线粒体呼吸链机能失调导致的一组异质性疾病。这些疾病可由核基因或mtDNA突变引起。 线粒体疾病的特征性表现 一、 Leber遗传性视神经病（LHON） 二、 氨基糖苷类药物性耳聋 三 、线粒体突变相关的原发性高血压四、非胰岛素依赖型糖尿病 五、MERRF综合征（肌阵挛性癫痫伴破碎 红纤维病）六、MELAS综合征（线粒体脑肌病合并乳 酸血症及卒中样发作） 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。如G11778A（ND4)、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）三个原发突变。 11778 G→A 11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg→His，从而影响线粒体能量的产生。 氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗生素(