第九章心血管药物.ppt

④大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。 ⑤芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。 ⑥在氯贝丁酯的?碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平，药效增强。 ⑦以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用。 代表药物：氯贝丁酯 Clofibrate 化学名称： 2－（4－氯－苯氧基）－2－甲基丙酸乙酯； 2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropanic acid ethyl ester. 作用： 抑制胆固醇和甘油三酯合成，增加固醇类排泄; 还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用。 氯贝丁酯 的代谢 氯贝酸的葡萄糖醛酸的结合物在肝、肠道中，还会被葡萄糖酯酸水解成氯贝酸。氯贝酸可再次被吸收，形成代谢循环。 吉非齐贝（Gemfibrozil） 化学名称： 5-(2,5-二甲苯基氧基)-2,2-二甲基戊酸； 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentannic acid 作用与用途： 主要通过降低总胆固醇和甘油三酯而达到降血脂的效果，作用比氯贝丁酯强而持久。 3 烟酸类降血酯药 烟酸的作用机制： ①抑制脂肪组织的脂解，使游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏合成甘油三酯和VLDL的释放； ②直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成。 由于烟酸具有较大的刺激作用，通常将其制成酯的前药使用 酯类前药： 烟酸类似物 与苯氧乙酸类拼合物 在体内可水解成烟酸和氯贝酸分别起作用，也称为互联体前药。 4 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 HMG-CoA reductase inhibitors ①羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶; ②羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症； ③是有一定的肝脏毒性。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶HMG-CoA ： 催化?-羟基-?-甲基戊二酰辅酶A还原为甲羟戊酸。 Acetyl-CoA Acetyl acetyl-CoA HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A Mevalonate 甲羟戊酸 Isopentenyl pyrophosphate Isopentenyl adenine Farnesyl pyrophosphate Coenzyme A Dolichol 角鲨烯 Cholesterol HMG-CoA reductase HMG-CoA还原酶抑制剂作用机理 美伐他汀（Mevastatin）： 1976年日本微生物学家发现，第一个HMG-CoA还原酶抑制剂，没有上市。 他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂具有环内酯结构，体内代谢开环，与HMG-CoA还原酶四面体结构相似，并与其紧密结合而抑制活性。 洛伐他汀（Lovastatin）： [1S-[1α(R*), 3α,7β,8β(2S*,4S*)8aβ]]- 2-甲基丁酸－1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8- [2-(四氢-4-羟基-6氧-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘酯。 洛伐他汀作用、用途、理化性质 作用： 在体内水解为β-羟基酸衍生物是HMG-CoA还原酶的有效抑制剂。降脂作用明显，无不良反应，耐受性良好。 用途： 临床用于治疗高胆固醇血症。 理化性质： 白色结晶性粉末，不溶于水，略溶于甲醇、乙醇和乙腈。 在水溶液中内酯环水解生成羟基酸衍生物。 洛伐他汀结构复杂，合成困难。 氟伐他汀(Fluvastatin) 化学名称： （±）（3R＊，5S＊，6E）－7－[3-(4-对氟苯基）－1－（1－甲基乙基）吲哚－2－基）－3，5－二羟基－6－庚烯酸钠盐 有吸潮性，易溶于水、甲醇、乙醇，对光敏感。 分子中两个手性碳原子， 3R，5S异构体活性最强。临床应用赤式异构体。 其他常用他汀类药物： 洛伐他汀（Lovastatin）： 天然 其他常用他汀类药物： 人工合成 西立伐他汀 Cerivastatin 西立伐他汀 Cerivastatin：拜斯亭(Baycol) 1997年拜耳公司将拜斯亭(Baycol)推向市场，成为拜耳在全球比较畅销的产品，2000年全球销售额达6．36亿欧元。