排卵障碍相关疾病发生机制研排卵障碍相关疾病发生机制研究排卵障碍相关疾病发生机制研究排卵障碍相关疾病发生机制研究.doc

项目名称： 排卵障碍相关疾病发生机制研究 陈子江 山东大学 2012.1至2016.8 教育部 山东省科技厅  本项目拟通过基础与临床的紧密结合，探讨卵泡发育及排卵障碍的发生机制，阐明神经内分泌、卵巢局部因子以及遗传等因素在排卵障碍性疾病发生发展中的作用及相互关系；建立常见排卵障碍性疾病的资源库，为发展新型的疾病干预措施提供理论依据。拟解决的科学问题为：1）排卵障碍的神经内分泌调控机制是什么？2）卵巢局部因子在卵泡及排卵障碍中的作用机制是什么？3）人多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全等排卵障碍疾病发生的遗传机制是什么？ 主要研究内容 围绕拟解决的关键科学问题，利用多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全大鼠或小鼠动物模型，研究多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全形成过程中内分泌激素、神经递质、卵巢钠肽系统以及胰岛素及相关因子在排卵障碍中的作用机制。筛选钠肽系统和神经递质受体类药物靶点。利用体外培养模型和基因敲除小鼠模型，阐明卵泡发育过程中特异表达基因在卵泡发育和卵子排放过程中的作用机理，以及这些基因与临床排卵障碍疾病的相关性。建立常见排卵障碍性疾病资源库，建立完善标本库管理模式及共享体系；全面筛查多囊卵巢综合征基因、RNA及蛋白变异，探讨相关基因的分子作用机制；构建PCOS风险预测模型。探索POI与卵泡发育相关基因（包括课题1、2中涉及的候选基因）的关系; 利用高通量基因组技术-GWAS和第二代测序等技术对POI进行易感基因定位和功能研究; 建立POI风险预测模型。  二、预期目标 总体目标 阐明排卵障碍的发生机制，深入了解相关神经内分泌因子和卵巢局部因子在卵泡发育和排卵过程中的作用；建立常见排卵障碍性疾病资源库，为研究排卵障碍的发生机制奠定基础；实现排卵障碍性疾病发病机制的理论创新；建立风险预测模型，探寻药物作用靶点，为排卵障碍疾病的早期预警和干预措施的建立提供重要科学依据。 五年预期目标 建立常见排卵障碍性疾病资源库，完善资源库管理模式及共享体系。 利用相关疾病动物模型，阐明排卵障碍形成过程中相关神经递质、卵巢钠肽系统以及胰岛素相关因子的作用及机制。 建立基因敲除小鼠模型和卵巢体外培养模型，阐明卵巢局部因子Wt1、Notch信号通路和水通道蛋白在排卵障碍中的作用。 筛选出10-15个人类排卵障碍相关基因，制备相关动物模型，阐明2-3个关键基因在排卵障碍中的作用及分子机制。 建立多囊卵巢综合征和原发性卵巢功能不全的疾病风险预测模型，根据动物模型筛选药物靶点，为发展新型的疾病干预措施提供理论依据。 在本领域主流杂志发表论文50篇以上，争取发表10分以上文章4篇以上，申请国家专利10项左右，国际专利2项以上。 在排卵障碍研究领域造就一支高水平的科研队伍，培养博士约50-60名，硕士研究生50-80名，博士后研究人员约20名，杰青2名，在国内创建一流的网络式合作研究平台。  三、研究方案 学术思路 本项目以建立疾病资源库为前提，借助高通量基因组学和蛋白质组学技术筛选疾病相关基因，利用疾病小鼠模型进行蛋白功能和机理研究，阐明神经内分泌、卵巢局部因子以及遗传和环境因素在PCOS、POI发生发展中的作用，为排卵障碍疾病的早期预警和干预措施的建立提供重要科学依据。 技术途径 基于我们前期工作基础，集成各种新技术和新模型，将基础研究与临床研究紧密结合，开展基因功能与发病机制研究。一方面以神经内分泌和卵巢局部信号通路为切入点，利用动物模型和体外培养体系，探讨神经递质、内分泌因子、钠肽系统、胰岛素及相关因子、雄激素、Notch、Wt1、水通道蛋白等对卵泡发育和排卵的调控机制。另一方面结合临床排卵异常疾病，借助生物芯片、深度测序、荧光原位杂交、比较基因组杂交芯片等高通量基因组技术，阐明PCOS、POI的致病机理。各课题组在已有的工作基础上，发挥各自的技术特点和优势，集中目标，重点突破。在基因水平、蛋白质水平、细胞与组织水平和整体水平上，综合应用生物信息学、分子生物学、生殖生物学以及系统生物学等多学科交叉手段，各课题间既有侧重点又有交叉，系统深入地研究排卵障碍的分子机理。 可行性分析 研究队伍 本项目汇集了6家科研单位和医院的学术带头人，主要参加单位包括山东大学、中国科学院动物研究所、中国农业大学、吉林大学、安徽医科大学、南京医科大学。团队包括中科院院士1名、国家杰出青年基金获得者2名、中科院百人计划获得者2名、长江学者特聘教授2名、国家百千万人才2名、教育部百篇优秀博士论文获得者1名等，具备取得重大创新的科学积累和人才基础。参加人员长期从事生殖生物学和生殖疾病相关研究，积累了丰富的基础研究和临床实践经验，具有较强的独立研究能力；结构合理的优秀科研团队确保研究方案的顺利实施；优秀的中青年学术骨干，具备