慢性乙型肝炎肝活检病理学.docVIP

慢性乙型肝炎肝活检病理学 引言 乙型肝炎的病理学改变是多样的，可反映该病的临床经过。急性感染后，大多数患者的病毒被清除，而另一些则演变为慢性乙型肝炎（CHB）。从免疫学角度，CHB分为免疫耐受期、免疫激活期，和非活动性乙型肝炎病毒（HBV）携带者。 想要查明肝脏损伤程度，包括炎症活动程度和纤维化分期，肝活检是传统金标准。此外，肝活检有助于明确肝细胞癌（HCC）的癌前期病变，也有助于明确与CHB相混淆病变。例如脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎（AIH）和药物性肝病。然而，在乙型肝炎现行的处理指南中，并没有对所有CHB患者推荐通用的肝活检。此决定基于各种临床、病毒学和生化参数。本文的蓝本是以美国NIH国家癌症研究所病理实验室Dr.Mani和Dr.Kleiner对近年来有关乙型肝炎文献简要综述[1]和本人对CHB病理学的认识[2,3,4]，以及其他相关文献[5,6]。 组织学特点 急性乙型肝炎特点是肝小叶凌乱，肝细胞气球样变，肝索和肝窦内见众多的凋亡小体，肝窦隙枯否细胞增生活跃，小叶和门管区以淋巴细胞浸润为主的炎症。明显的整个小叶和多小叶性融合性坏死可导致急性肝功能衰竭。虽然急性乙型肝炎患者通常不作肝活检，但与其相似的肝损害组织学图象可见于CHB伴急性发作，急性重叠丁型肝炎，或继发性肝损害（例如药物性肝损害DILI）。此外，病毒可发生前核心（Precore）基因突变，而导致HBeAg(-)慢性肝炎，往往当发生恶化时也显示这种相似的组织学图象。 CHB可显示不同程度的以淋巴细胞浸润为主伴界面性肝炎的门管区炎症，点状小叶性炎症。当患者处于免疫耐受期和非活动性携带者时炎症是轻微的，但免疫激活期时炎症是明显的。 桥样坏死是指门管区炎症延伸至另一个门管区（P-P）或延伸至中央静脉（P-C），融合性坏死是指坏死累及多处相连续的肝细胞。与炎症相伴行的是纤维疤痕形成，纤维化程度不一，从局限于门管区轻度纤维增生到门管区周围星芒状纤维条束，桥样纤维化（纤维间隔）和肝硬化。发生过C-P的桥样坏死或融合性坏死的肝脏，由于坏死区网状支架塌陷，进一步形成纤维间隔，故其纤维化分期级别较高。富含HBsAg的肝细胞其胞质呈毛玻璃样变。应用特异的组织化学染色，包括Shikata地衣红，维多利亚蓝以及HBsAg染色分别显示毛玻璃肝细胞质呈琥珀色，蓝色和棕色。 然而毛玻璃肝细胞也见于药物引起的肝细胞内织网增生，氰酰胺中毒，累积疾病（例如Lafora disease肌痉挛癫痫，出现的Lafora小体和纤维蛋白原累积病），但这些毛玻璃肝细胞特异性HBsAg染色呈阴性结果。依据血清HBeAg(+)转化为anti-HBe前后2次对比肝活检组织学研究为基础，结果显示随着HBeAg(+)转化为anti-HBe，CHB炎症活动度明显改善，甚至炎症完全消散。这种改善与首次肝活检时肝脏损害程度并不相关，表明HBeAg(+)期间的肝脏组织学并不能预示肝病终末结果。 慢性肝炎肝损图象并非CHB独有，同样的病变也见于CHC，AIH，DILI和慢性胆汁淤积。与丙型肝炎不同的是CHB门管区淋巴细胞呈淋巴滤泡样集聚，胆管损害和肝细胞脂肪变性不常见。然而，Peng及其同事却发现CHB合并肝细胞脂肪变性较普通人群更为常见，他们的理论是：可能由于代谢因素或HBV能直接促进肝细胞脂肪变性的发生。AIH门管区明显的浆细胞浸润和更显著的小叶损害。慢性胆汁淤积显示门管区周围的肝细胞胆汁淤积（伴随假黄色瘤样变和铜沉着），而DILI则显示各种组织学改变。因此，临床的相关性和血清学检测对作出一个特异性诊断是至关重要。必须记住，一个病人的肝脏损害可能有多种病因共同引起。 尽管HBV在肝细胞内复制，但其并无直接的细胞损害作用。肝脏损害系细胞免疫介导所致，HBV特异性T细胞扮演了肝炎的发病机理和病毒清除双重关键角色。CHB和CHC的炎症细胞浸润显示相同的细胞构成：CD4阳性T细胞明显地多于CD8阳性T细胞，B细胞占了15%，而自然杀伤（NK）细胞仅占10%。人类白细胞共同抗原的表达与炎症的活动相平行。门管区淋巴细胞呈淋巴滤泡样集聚在丙型肝炎（54.5%）比乙型肝炎（30.6%）更为常见。CD8阳性T细胞有助清除急性感染，显示了有效的HBV特异性CD8反应，抑制病毒的复制，而与肝损害无关。当HBV特异性CD8反应不能控制病毒的复制时，其不仅直接引起肝脏病理变化而且引起非病毒特异T细胞协同作用。非病毒特异性CD8T细胞具有一种变异的功能和可以阻止增加抗病毒效应功能，与此同时还促进形成前炎症细胞因子环境，NK细胞也可以通过非抗原特异性机制引起肝细胞死亡。据报道重度纤维化的肝脏NK细胞和CD4/CD8比例是明显下降；调节肝星状细胞和特异性淋巴细胞亚群之间协调作用的通路对纤维化发生机制是重要的。依据所产生的细胞因子，肝脏浸润的淋巴细胞与外周血