维格列汀和二甲双胍联合治疗型糖尿病的疗效与安全性维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效与安全性维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效与安全性维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效与安全性.docVIP

维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效与安全性 2012-11-08 09:35 来源：中华内分泌代谢杂志 作者：郑 瑕南等 编辑： 清平 2型糖尿病发病和进展的一个重要机制是胰岛功能的进行性衰退，包括B细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰升糖素不适当的分泌增加。胰升糖素样肽l（ GLP-1）是一种在食物营养物质刺激下，南肠道内分泌细胞合成分泌的肠促胰素（ incretin）。具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性。但内源性活性GLP-1半寿期极短，迅速被二肽基肽酶4（ DPP-4）裂解而失活，不能达到2型糖尿病治疗浓度。 维格列汀是DPP-4的底物，具有高效性和特异性。维格列汀可与DPP-4的催化位点共价结合，作用迅速，而裂解失活缓慢，需要1 h。所以维格列汀能有效阻止CLP-1，GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）等内源性底物与DPP-4的结合，增加血清GLP-1和GIP的含量，促进胰岛素分泌。 多个临床随机对照试验表明，维格列汀（50 mgq.d.或50 mg b.i.d.）可以显著降低2型糖尿病患者HbA1c、空腹血糖和餐后血糖，单独使用或与二甲双胍、噻唑烷二酮（ TZD）、磺脲类（SU）、胰岛素联合应用均有效。本文对维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效和安全性作一综述。 一、维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效 一项小样本、多中心、随机、双肓的2期临床试验最早研究了维格列汀和二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病的疗效。对使用二甲双胍（1 500 ~3 000 mg/d）治疗的2型糖尿病患者加用维格列汀（ 50 mg q.d.）或安慰剂，试验持续12周，并延长52周。基线HbA1c维格列汀组（n=42）为7. 7%，安慰剂组（n=29）为7. 9%。结果发现。12周时维格列汀治疗的患者HbA1c：下降0.6%，而安慰剂治疗的患者略有升高（+0.1%），差异显著（组间差异△= -0. 7% ±0. 1%，P0.000 1）；后40周内维格列汀治疗组HbA1c保持稳定，而安慰剂治疗组升高，差异显著（组间△=-1.1%±0.20%，P0. 000 1）。维格列汀可以降低餐后血糖[1年后△=（-2. 4±0.6）mmol/L，P=0. 000 1]和空腹血糖[△=（-1.1 ±0.5）mmol/L，P=0. 0312]。而且维格列汀可改善B细胞功能，提高胰岛素敏感性。 一项持续24周的多中心、双盲、3期临床随机试验观察了血糖控制不佳（HbA1c7.5%~11%）的2型糖尿病患者在二甲双胍（≥l 500 mg/d）剂量不变的基础上加用维格列汀（50 mg q.d.或50 mg b.i.d.）或安慰剂的疗效。基线HbA1c维格列汀组50 mgq.d.（n=143）或50mg b.i.d.（n=143）均为8.4%，安慰剂组（ n= 130）为8.3%。维格列汀50 mg q.d.或50 mgb.i.d.的HbAlc和安慰剂组的校正后平均差异（AMA）分别为-0.7%±0.1%和-1.1%±0. 1%，空腹血糖也呈现剂量依赖性下降（50 mg q.d.和50 mg b.i.d.的AM△分别为-0.8 mmol/L和-1.7 mmol/L）。维格列汀可以降低餐后2h血糖，提高B细胞功能（以根据血糖调整的胰岛素分泌率来衡量），但不呈剂量依赖性。 另一项52周的多中心、随机、阳性对照的3期临床试验比较了单用二甲双胍血糖控制不良（ HbA1c7.5%~1 1%）的2型糖尿病患者加用维格列汀50 mgb.i.d.（n=295）或吡格列酮30 mg q.d.（n=281）的疗效。24周的中期分析昱示，维格列汀降低HbA1c的程度（AM△为-0.9%）不亚于吡格列酮（AM△为-1. 0%）。吡格列酮降低空腹血糖的幅度（AM△为-2.1mmol/L）大于维格列汀（AM△为-1.4 mmol/L）。在52周时两组的HbA1c均出现轻微回升（52周的HbA1c与基线相比降低了0.6%），但仅吡格列酮出现显著的体重增加（△=+2.6 kg），维格列汀组体重基本不变（△=+0.2kg）。 最近两项非劣效试验研究了单用二甲双胍血糖控制不良的2型糖尿病患者加用维格列汀（ 50 mg b.i.d.）的疗效，并与格列美脲（每日最多6 mg）或格列齐特（每日最多320 mg）比较。两项研究分别持续2年和52周。前者的基线HbA1c（平均7.3%）低于后者（8.5%）。52周的中期分析显示维格列汀的疗效（HbA1c的AM△为-0. 4%，n=1 118）不亚于格列美脲（HbA1c的AM△为-0. 5%，n=1072），其中HbA1c8%的患者疗效最显著（维格列汀与格列美脲的HbAic分别下降0. 9%与1.0%）。维格列汀与格列美脲相比的优势体现在（1）格列美脲出现