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第五节 NO供体药物 NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子， 临床上治疗心绞痛的主要药物 心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。 氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作 心绞痛 治疗心绞痛的合理途径是 增加供氧 或 降低耗氧 改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是治疗心绞痛的药理基础。 ◆ 通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛， 或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血 ◆ 通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷 ◆ 舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力， 减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求 抗心绞痛 抗心绞痛药 Antianginal drugs 药物类型 代表药物 NO供体药物 NO Donor 硝酸酯类、亚硝酸酯类 钙拮抗剂 Calcium Blockers -dipines、维拉帕米 ?-受体阻断剂 ?-Blockers NO供体药物 NO Donor 血管内皮细胞 合成并释放 血管内皮舒张因子NO（EDRF） 弥散 血管平滑肌细胞NO 激活 鸟苷酸环化酶 血管平滑肌松弛 肌球蛋白去磷酸化 蛋白激酶 cGMP GMP 激活 NO舒张血管作用过程 NO 的作用 一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气体分子。 NO的重要性 –糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤… 18000篇论文研究NO（1993--1998） molecule of the year in 1992 ——　 Science NO 供体药物 用于治疗心绞痛、高血压等疾病 心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一种常见病。 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。 药物类型 代表药物 硝酸酯和亚硝酸酯类 硝酸甘油 硝酸异山梨酯 丁四硝酯 单硝酸异山梨酯 非硝酸酯类 硝普钠 吗多明 硝酸酯及亚硝酸酯类药物 共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞痛作用明显。 erythrityl tetranitrate作用时间较长； isosorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。 硝酸甘油 硝酸异山梨酯 丁四硝酯 nitroglycerin isosorbide dinitrate erythrityl tetranitrate 治疗心绞痛。 也能治疗哮喘、胃肠道痉挛（不常用）。 –能引起偏头痛 药物代谢动力学特点：肝脏首过效应明显，粘膜或舌下含服或静脉注射给药。 　–吸收快，起效快 硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继续服用该类药物仍然有效。 应用及特点 硝酸甘油 nitroglycerin 硝酸甘油 硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制 硝酸酯类 硝酸酯受体 （－SH） （血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞） NO SNO 血管平滑肌松弛 硝酸酯受体中的巯基SH被耗竭，可产生耐受性。 给予硫醇保护剂可克服耐受性， 如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH 1，4 –二巯基-3，3-丁二醇 硝酸甘油 nitroglycerin 理化性质 常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照都会分解----避光保存。 在中性和弱酸性条件下相对稳定。 在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物（β消除）和醛（α-消除）。 硝酸甘油 硝酸甘油的生物转化和代谢 硝酸甘油 nitroglycerin 硝酸甘油 NO供体药物的发展－ Nitrates 硝酸甘油 亚硝酸异戊酯 丁四硝酯 硝酸异山梨酯 戊四硝酯