肝豆状核变性iWlson病.docVIP

肝豆状核变性（Wilson病） Wilson病 Wilson病又称为肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，是1912年Wilson报道的一种新的疾病。因患者主要表现为粗大结节性肝硬化，并伴有进行性神经症状，故命名为肝豆状核变性症。1953年，Beam等提出HLD是一种常染色体隐性遗传性疾病，世界各地均有发生，多见于在血缘通婚率高的地区或社区。人群中基因频率(杂合子携带者)为1／200～1／400，患病率约为5／100万，发病大多于10～30岁间，年龄最小的为4岁，最大的为59岁，20％～40％患者有家族史。HLD在我国神经遗传病中居第二位，达10.14％。我国1949～1986年间报道的本病约有1200人，以青少年多见，初发病年龄在20岁以下的约占该病总数的61.7％～95％，男女比为2.3﹕→G)、颠换(C→A)、缺失(CCC→CC)和插入(T→TT)，其中以C→A 的颠换最为常见。随着研究面的扩大，不断发现新的ATP7B基因突变形式。 1995年，在欧洲裔HLD患者中继续研究，发现共有23种突变形式，其中以14号外显子的Hisl069Gln和18号外显子的Glyl266Lys两种突变频率较高，提示14和18外显子可能为欧洲裔患者的突变热区。1996年对24例非同源家系的欧洲裔HLD患者进行突变分析的结果发现了16种突变形式，其中Hisl069Gln在1／3病人中可检出，提示可通过直接检测Hisl069Gln突变的方法至少对近1／3的临床疑诊患者进行确诊。1997年，在美国裔HLD患者中共发现25种不同的突变类型，第14外显子的Hisl069Gln是美国裔HLD病患者的高频突变位点。1995年，对高加索裔HLD病患者进行基因检测，共发现21种突变形式，以14号外显子的Hisl069Gln和8号外显子的2299insc以及10号外显子2531delA突变率较高。1997年，在日本发现了13种突变形式，其中2299insc和Arg778Leu突变频率两点可能为日本HLD患者的突变热点。1998年，在朝鲜HLD患者检测到Arg778Leu的高频突变。1996年以后对中国人HLD基因突变的研究发现Arg778Leu和Arg778Gln突变，提示778密码子可能为华裔人种的高频突变点，12号或5号外显子是中国患者的突变第二热区。到目前为止，已发现有近200种的突变形式。 2．病理变化 HLD主要累及肝、脑、角膜等处。肝脏外表及切面均可见大小不等的结节或假小叶，光镜下肝细胞呈气球状，可见多个细胞核。肝细胞常有脂肪变性，早期为胞质内脂肪小滴，逐步发展为囊性脂肪变性。电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，呈晶状体排列，可见空泡，粗面内质网断裂。脑病变以纹状体的壳核和苍白球受损最重，并有大脑灰质和白质萎缩，广泛的神经细胞突起的消失、变性、坏死，同时伴有髓鞘破坏和神经胶质细胞增生。脑血管弯曲，伸长扩张，血管壁和弹性层变薄。在角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内，有棕黄色的细小铜颗粒沉积。 3．临床症状 HLD有三大主要症状，即肝脏病变、神经精神改变和Kayser-Fleischer(K-F)角膜环。初起症状30％为肝病表现，60％为神经精神症状，10％为继发于肝病的内分泌、肾脏、血液、眼或骨关节等症状。较常见的临床表现为肝区不适、疲乏、厌食、黄疸及转氨酶增高等，易误诊为病毒性肝炎。间隔数月或数年后反复发作，可产生类似于慢性活动性肝炎的综合征，最终导致肝硬化。临床上可分为肝障碍型、脑障碍型和肝、脑障碍型。肝障碍型急性危症型常伴有溶血性贫血，发展迅速，血清胆红素升高，可发生暴发性肝功能衰竭。神经精神系统改变表现为慢性神经系统变化，突出表现是锥体外系征，如肢体舞蹈样及手足徐动样动作，早期运动时发生震颤，手、四肢和头部为好发部位。肌肉强直、多动、口齿不清、吞咽困难，记忆力减退。神经系统症状可急剧发生且进展迅速，于起病后数月或数年内死亡。K-F环呈金褐色或浅绿色环或弧形，位于角膜边缘的角膜后弹力层(Descemet膜)内，是由于铜沉积于角膜后所致。90％的患者有K-F环，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。大多数患者出现神经症状时可发现此环，光线斜照角膜时肉眼可见，早期需用裂隙灯检查方可发现。 除了三大主要症状外常伴有肾功能不全，肾小管受损及重吸收功能障碍，出现蛋白尿、糖尿、碱性尿、氨基酸尿。骨和关节可发生骨质软化、维生素D缺乏病、骨质碎裂、腕骨棱角样变化，小关节退行性病变、肌肉萎缩、肿胀和疼痛。还可能出现继发性肝病性内分泌改变，女性有闭经，男性性征发育延迟，胰功能不全和糖尿病。 4．实验室检查 血浆铜蓝蛋白是一种急性反应蛋白，正常值为1.3～2.6μm