第六章表观遗传学课件.pptVIP

第六章 表观遗传学（epigenetics ） 表观遗传学 Paramutation 原因一：染色体发生交联，使得等位基因受到影响； Paramutation 原因二 ：RNA参与调控 X-chromosome inactivation 雌性的一条X染色体完全失去活性 DNA甲基化 SAH, S-adenosylhomocysteine; SAM, S-adenosylmethionine 人类表观基因组和疾病联合会于2003 年10月正式宣布开始投资和实施旨在解析人类全基因组中表观遗传信息及其与疾病状态相关的特定表观遗传修饰的人类表观基因组计划(Human Epigenome Project , HEP) 。 HEP 的提出和实施，标志着与人类发育和肿瘤疾病密切相关的表观遗传学(epigenetic) 和表观基因组(epigenome) 研究跨上了一个新的台阶。 第二节 表观遗传修饰机制 DNA甲基化 染色质重塑 X染色体失活 基因组印迹 基因表达重新编程 RNA编辑与RNA干扰（略） （一）DNA 甲基化 DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 最重要的表观遗传修饰形式。 DNA 甲基化指在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase，Dnmt)的作用下，以s-腺苷甲硫氨酸(sAM)为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶第5位碳原子上。 甲基化的胞嘧啶多位于CpG岛上。 DNA甲基化的特点 不改变DNA的碱基配对特性 不改变DNA的编码属性 增加额外的信息 体细胞可遗传 从头甲基化（de novo methylation) DNA甲基化导致基因沉默——基因之“锁” 锁定“自私”基因 ——干扰转录因子结合 染色质重塑 X染色体失活（X-chromosome inactivation） 整体甲基化不足 在肿瘤发生中的作用 基因特异性DNA过度甲基化（hypermethylation) 2、肿瘤的抗甲基化治疗1）打开锁链 解救基因 抗甲基化治疗：解救英雄与释放恶魔 2）靶向性DNA甲基化——造一把专用之锁，锁定魔鬼 “锁”定病毒基因 靶向性DNA甲基化锁定病毒基因 靶向性DNA甲基化抑制HSV活病毒复制 （四）表观遗传与作物遗传改良 不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的。 原始性细胞（2n） 配子（n） 合子（2n） 基因组印迹是性细胞系的一种表观遗传修饰，这种修饰有一整套分布于染色体不同部位的印迹中心来协调，印迹中心直接介导了印迹标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递，并导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个，而使另一个沉默。 研究表明，在哺乳动物中相当数量的印迹基因是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。 （五）基因表达重新编程 同一生物体中，由于基因表达模式的不同，造成具有相同基因组的细胞执行的功能也各不相同。 与组织和细胞特异性相关的基因表达模式的建立和细胞信息的维持，必需是可以通过细胞分裂而遗传的， 同时也应该具备被删除和重建的潜在可能性。 “多莉”的诞生证明：一个来自成年的哺乳动物的高度分化的体细胞仍然保持发育成为完整个体的能力，也就是说细胞的分化并没有造成不可逆的遗传物质修饰。 已径完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经过表观遗传修饰重建，可以为胚胎发育中的基因表达重新编程(reprogramming)并赋予发育全能性。 胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导致多种表观遗传缺陷性疾病。 基因表达重新编程 发育过程中表观基因组的重编程 表观基因组 原始性细胞 (2n) 胚胎组织 成熟性细胞 受精卵 精子分化 卵子分化 早期原始生殖细胞的表观遗传修饰(包括基因组印迹)会被删除。在生殖细胞发生与成熟过程中表观遗传标记重新建立。受精后会进行除印迹基因(由黑色虚线表示)以外的表观遗传修饰的删除与重建，重建后的表观基因组在组织特异性定型后被稳定地维持。 辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预了生殖，而这个时期正是表观遗传编程获得和维持的关键时期，因此： 核移植克隆成功率极低的原因是由于基因组表观遗传状态重新编程的失败。 辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预了生殖，而这个时期正是表观遗传编程获得和维持的关键时期。 试管婴儿会出现遗传缺陷增高的现象，有必要对经辅助生育技术孕育的孩子作表观遗传学监测。 第三节 表观遗传研究的应用 （一）表观遗传与肿瘤 1、DNA甲基化整体与局部的悖论 癌基因组整体甲基化水平降低 Global hypomethylation 抑癌基因特异性过度甲基化 gene specific hypermethylation Holm TM, et