转化生长因子―β在肝癌干细胞及肝癌作用中的研究进展.docVIP

转化生长因子―β在肝癌干细胞及肝癌作用中的研究进展 　　[摘要] 肝癌是我国高发的恶性肿瘤之一，其死亡率在全球居恶性肿瘤第3位，发现时大多属于晚期，手术治疗效果不佳。据报道，肝肿瘤干细胞的增殖可以导致肝癌的复发及转移，而转化生长因子（TGF）-β可以调控肝肿瘤干细胞中信号传导通路，抑制肝肿瘤干细胞的自我更新及分化，从而抑制肿瘤的进展，在肝癌中有重要的作用。TGF-β在肝癌早期可以抑制癌症细胞增殖，但在晚期会通过抑制免疫反应，刺激血管生成等促进肝癌的发展。鉴于TGF-β在肝肿瘤干细胞以及肝癌中的不同作用，研究调控TGF-β信号及抑制肝肿瘤干细胞的信号通路，有望成为治疗肝癌的新靶向治疗途径。 　　[关键词] 转化生长因子-β；肝肿瘤干细胞；肝癌；作用 　　[中图分类号] R73-37 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）01（a）-0020-04 　　肝癌是一种预后很差的恶性疾病，死亡率居全球恶性肿瘤的第3位[1]，目前有效的治疗方法为手术切除，但由于发现时大多患者已处于晚期甚至发生转移[2]，手术疗效不佳且易复发。Yamashita等[3]指出，肝癌的复发可能与肝组织中存在的一类干细胞或前体细胞相关。转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）是一类调节细胞生长和分化的超家族，广泛参与各种病生过程，不仅在胚胎发育、创伤修复及免疫调节方面发挥作用，而且还可以通过信号传导干预干细胞的基因转录，诱导发生上皮间质转化（ECM）来抑制干细胞的增殖。此外TGF-β本身对肝癌也有双重调节作用：在肝癌早期可以抑制癌细胞的发展及侵袭，末期促进肿瘤的扩散及转移。本文就TGF-β在肝癌干细胞及肝癌中的作用进行综述。 　　1 TGF-β在肝癌干细胞中的作用 　　肿瘤组织中存在一群数量不多，具有自我更新和多向分化潜能及致瘤能力的细胞，即肿瘤起始细胞（tumor-initiating cells，TICs）或肿瘤干细胞（cancerstem cells，CSCs）。TICs通过激活抗凋亡途径等成功避免放化疗的杀伤作用，成为肿瘤复发的重要因素。同时TICs的信号通路如Wnt/β-catenin信号通路等在维持干细胞群及自我更新等方面具有举足轻重的作用。TGF-β是一种具有多功能的细胞因子，有促进胚胎发育、组织修复，细胞增殖、分化、免疫、凋亡以及纤维化等多种生物学功能[4-5]，同时还可能通过调节肝癌细胞内的某些产物（β-catenin）来影响β-catenin信号通路。陈聪[6]指出，在细胞分化中，β-catenin主要黏结于细胞膜形成黏合连接复合物，介导细胞间传导，而TGF-β激活后导致了TGF-βRⅡ不再与E-cadherin或β-carenin连接，黏合连接复合物从TGF-β1受体上解离，从而导致肿瘤的发生。Hoshida等[7]也有报道指出，TGF-β信号通路在TGF-β受体激酶抑制剂（LY2109761）作用下被阻断，减少了Smad2磷酸化，增加了E-Cadherin的表达，同时减少肝癌细胞的浸润转移。此外，刘兰兰等[8]发现，在鼠肝肿瘤细胞LPC-H12、LPC-H-ras以及人肝肿瘤细胞PLC/PRC/5中加入TGF-β1可以使CD133阳性细胞群的比例减小、多细胞球体的形成能力减弱、干细胞样基因的表达降低，表明TGF-β1可以抑制CSCs的增殖表达。TGF-β在CSCs中的作用日趋明显，因此找到针对TGF-β信号通路分子的抑制剂有望成为抗肿瘤药物的一大亮点。 　　2 TGF-β在肝癌中的作用 　　2.1 TGF-β信号通路在肝癌中的影响 　　TGF-β是一个具有多种生物学功能的超家族，在哺乳动物体内含有3种：TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1在肝脏中含量高，生物活性强，并参与肝癌的发生与发展。TGF-β1可以通过Smad依赖通路和非Smad依赖通路发挥作用。规范的TGF-β途径：Ⅱ型受体（TβRⅡ）与TGF-β结合后被磷酸化，随后复合物激活Ⅰ型受体，Ⅰ型受体继续磷酸化，受体型Smad2和Smad3蛋白，Smad2/3与Smad4结合形成Smad2/3/4复合物，此复合物随之转移至细胞核，通过与某些特定转录基因的结合，完成信号的传导[9]。一般认为此通路的激活与TGF-β抑制肿瘤的作用有关。而抑制性Smad（I-Smad）蛋白则可以阻断受体激活Smad蛋白（R-Smad）的磷酸化，启动泛素化作用，从而降解受体复合物，达到信号的抑制。此外还有非Smad依赖性通路，虽然机制目前尚未明确，但一般认为，在Smad依赖性通路被阻断，肿瘤抑制作用的缺失下，这些通路的激活可以发挥促进肿瘤发展的作用[1]。虽然目前TGF-β/Smad信号通