一种新型的智能化可降解水凝胶以及作为蛋白质药物通用缓释载体的初步研究.pdfVIP

一种新型的智能化可降解水凝胶以及作为蛋白质药物通用缓释载 体的初步研究 丁建东 朱文 王标兵 张颖 余麟 王桢 复旦大学高分子科学系 聚合物分子工程教育部重点实验室 上海200433 email: jdding1@fudan.edu.cn , tel: 021 摘要 本研究属于可降解高分子材料技术和药剂辅料技术领域 具体为一种有望用于蛋白质药物缓 释载体的新型温敏性可降解水凝胶及其载药方式的研究 先合成可降解的大单体 再通过反向悬浮 聚合方式制备水凝胶微粒 该水凝胶微粒完全由合成高分子组成 且具有反向的温度敏感性 目前 已经进行了初步的模型蛋白质药物的包裹和释放实验 凝胶微粒的设计旨在药物控制释放领域 尤 其对于活性蛋白质药物的包裹与释放控制有独到之处 在包裹药物时避免使用了有机溶剂和高于体 温的温度 药物的包裹和释放利用了水凝胶的智能响应 拟作为局部注射的储库型药物制剂 由于 该凝胶的降解速率与孔径大小等参数独立可控 有望成为一类新型的蛋白质药物的通用缓释载体 研究背景 近二十年来 基因工程方法产生了许多活性蛋白质 如重组骨形成蛋白 表皮生长因子 神经 生长因子 胰岛素 干扰素等 但这类活性蛋白质类药物很不稳定 易于变性 常用的许多给药 方式不适合于蛋白质药物 在药剂学研究领域 目前许多研究者采用疏水性的可降解高分子材料来包埋蛋白质类药物 但 是在包裹药物的过程中难以避免药物与有机溶剂的接触 也难以完全避免高于体温的温度 蛋白质 药物在包裹过程中的变性仍然是一个问题 聚合物水凝胶也已被用作蛋白质类药物的载体 Kim 课 题组 Jeong et al 1997 采用了可注射性水凝胶 此给药方式虽然不涉及任何有机溶剂 但采用了 大块凝胶 并且在包裹药物过程中温度必须高于人体体温 Amarpreet 等 Amarpreet et al 1993 采 用紫外光引发形成可降解的聚乙二醇水凝胶并包裹牛血清蛋白 研究了牛血清白蛋白的体外释放行 为 但此方法对紫外光敏感的蛋白并不适用 此外 仅大块凝胶被尝试作为药物缓释载体 交联的 明胶 胶原作为凝胶可以包裹吸附带有相反电荷的多肽 海藻酸盐可包裹蛋白质 但此两类凝胶降 解的速率不易大范围内调控 本研究提出了一种新型水凝胶微粒的制备方法 并尝试将药物 尤其是活性蛋白质大分子包埋 在凝胶逐步降解过程中将其缓慢释放 将水凝胶制成微凝胶 一般需在有机相中采用油包水的反相 悬浮方法 但此时原位包埋蛋白质因接触有机溶剂和接触高温而容易导致其活性降低 甚至丧失 如先制备微凝胶 再加入蛋白质水溶液 则很难选择一个合适的凝胶网络孔径 使蛋白质既容易进 去 又不易出来 为克服上述缺点 我们将化学凝胶和物理凝胶的原理结合起来 利用材料的智能 性解决了上述 矛盾 所谓化学凝胶指由化学键连接而成的无穷大网络 一般是不可回复的 而 所谓物理凝胶指由于某些物理因素 如温度 变化所导致的凝胶化现象 往往是可逆的 需要指出的是 单单是可降解的药物缓释载体材料(Cohen et al 1991; Langer 1998; Bawa et al 1985; Li et al 2002; Fu et al 1997, 1998)和单单是智能型的高分子材料(Wu and Zhou 1995, 1996; Wu and Jiang 1997 Zhuo and Li 2003) 已有较多报道 但是 能够将智能性和可降解性这两种特性结合在 同一个材料当中的报道则十分少见(Amarpreet et al 1993; Jeong et al 1997) RealGel 是一种嵌段共聚 物类的温敏性可降解凝胶(Zentner et al 2001), 它是一种物理凝胶 而不是化学凝胶 此外 该凝胶 高温下为液体 低温 体温 下呈凝胶状态而将药物包裹 这种正向的温度敏感性容易导致蛋白质 在凝胶化之前的高温状态就已经变性失活或至少是部分失活 由Hubbell 等人(Hubbell 2000)报道的 可降解化学凝胶虽然具有反向温敏性 但是只有大块凝胶被报道 并且所采用的紫外引发方法难以 应用到本发明所提出的反相悬浮技术之中 本研究在不要求靶向性的蛋白质类药物的控释方面有望 具有较