心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究.pptVIP

心衰发病与能量代谢的新调节物——ghrelin的基础与临床研究 Ghrelin----脑肠肽---GH Ghrein的其他生物学效应 CHF治疗的新靶点 Ghrelin 与 心衰病理生理机制 改善血流动力学; 抑制细胞凋亡; 舒张血管,降低外周血管阻力, 减轻心脏后负荷; 能量代谢正平衡. ghrelin抗心衰的总体机制 心衰发生发展机制的变迁 -----能量代谢的重塑 因此，心肌能量支持治疗是近年来心衰治疗领域一种有前景的新途径，这种治疗的理论基础有别于改善心衰血流动力学及阻断神经内分泌的异常激活。 心脏能量代谢生成的ATP 约90%被消耗在心脏不停的收缩、舒张之中，心肌中不会有太多剩余的ATP。 为了确保心脏正常作功，产能和耗能必须处于连续、稳定的平衡状态，因此，机体必然存在某些能量信号途径或枢纽性信号物质来调控产能与耗能之间的供需平衡，其中，ghrelin可能扮演重要角色． 一、衰竭心脏的能量代谢特点 心肌能量代谢主要包括三个环节： 能量产生 能量储存 能量利用 通过对心衰病人和动物模型的心肌细胞的研究显示，在心衰发病过程中，这三个环节发生异常，构成心衰发病的主要病理生理机制之一。 一、衰竭心脏的能量代谢特点 衰竭心脏能量代谢障碍主要包括： 能量产生不足 能量储存减少 能量利用障碍 1．产能下降 （1）心肌ATP生成减少，高能磷酸化和物含量下降 　　我们研究发现，大鼠心衰发生后心肌ATP与PCr含量是逐渐减少，到第3周时心肌ATP含量明显降低,降至正常大鼠的40%。 （2）脂肪酸β-氧化减弱 　　心肌60%的ATP来自于脂肪酸β-氧化，一旦脂肪酸β-氧化减弱，ATP的产生将大幅度减少。 （3）心肌局部儿茶酚胺、FFA浓度增多，酸中毒 　　葡萄糖有氧氧化受到抑制，同时也使心肌细胞ATP生成受到双重打击，导致心功能进行性下降。 (4) 心肌能量代谢的调节分子发生改变 　　例如,过氧化物酶体增殖物激活受体α （PPARα）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子 1α（PGC-1α）活性均降低。 　　心衰时，PPARα和PGC-1α活性均显著减弱，导致脂肪酸β-氧化率下降，游离脂肪酸增加，线粒体氧化磷酸化功能下降。 　　结果：一方面减少ATP的生成，另一方面通过H+ 浓度增加来削弱心肌的收缩性，导致心功能减弱。 2．储能减少 正常情况磷酸肌酸（PCr）是心肌能量储存的形式。 衰竭心脏中肌酸（Cr）浓度下降和肌酸激酶（CK）活性的减弱共同限制了心肌细胞中能量的储备。心肌能量储备减少与心功能指标进行性下降，两者呈高度正相关。 3．用能障碍 心衰发生时，长期心脏负荷过重→心肌过度肥大。肥大心肌的肌球蛋白头部Ca2+-Mg2+-ATP酶活性下降，即使心肌ATP含量是正常的，该酶也不能正常水解ATP，将化学能转为机械能，供肌丝滑动。 目前认为， Ca2+-Mg2+-ATP酶活性下降的原因是该酶的肽链结构发生变异，由原来高活性的V1型 (由α、α两条肽链组成)逐步转变为低活性的V3型 (由β、β两条肽链组成)。 二、 ghrelin调控衰竭心脏能量代谢，改善心功的作用 资料显示：心衰并伴有恶病质的患者其血浆中ghrelin水平显著高于正常者，这就提示心衰发展过程中机体通过内源性ghrelin水平的代偿性升高，以改善衰竭心脏的能量代谢，实现心功能的改善。 Ghrelin改善衰竭心脏能量代谢的可能机制如下： １． Ghrelin 改善胃肠消化吸收功能，增加心脏能量底物的来源 恶病质状态是心衰死亡率增高的独立危险因素。 摄食减少，营养吸收利用障碍、分解/合成代谢失调、炎症及神经体液激活在心衰恶病质状态中起重要作用。 研究显示，大鼠静脉或侧脑室给与ghrelin 可剂量依赖性增加胃酸分泌和增强胃动力。因而ghrelin 可引起摄食增加，促进营养物质的摄入和消化吸收，减轻心衰恶病质，使心脏能量底物的来源有所保障。 2．ghrelin增加衰竭心脏能量的产生与储存 我们的研究发现随着血浆ghrelin水平的升高，心衰大鼠心肌高ATP含量呈平行上升，同时，心功能指标的改善也与心肌能量底物的增加呈显著正相关变化。 内源性ghrelin水平的升高可能通过增加心肌能量的产生和储备来改善心衰状态，这是一种机体代偿性