益智酵素(ZT-1).ppt

雄雌二犬经灌胃给药（i.g.）1 mg/kg体重ZT-1（益智酵素）后，ZT-1（益智酵素）的Tpeak为0.25 h、Cmax为11.8和321.6 ng/mL、AUC为5.26和187.17 ng?h/mL。其代谢物Hup A的Tpeak、Cmax及AUC分别为0.62和1.12 h、585.4和88.8 ng/mL、1150.4和347.3 ng?h/mL。另一对雄雌二犬经静脉注射给药ZT-1（益智酵素）血中浓度却可以较Hup A的浓度高出10倍以上，提示在血中ZT-1（益智酵素）向Hup A的转化可能受到了抑制。静脉注射时ZT-1（益智酵素）及Hup A的T1/2β分别为0.28和0.20 h，及8.31和4.00 h。 ? 致突变试验 Ams试验：TA97、TA98、TA100、 TA102、TA1535五个菌株在＋S9和 －S9二种试验系统中，剂量从0.5～ 1000微克/皿，均为阴性。 生殖毒性试验 4mg/kg孕鼠体重增长下降，吸收胎增加，有死亡。 8mg/kg孕鼠体重增长下降，吸收胎增加 0.6mg/kg对孕鼠和胚胎发育均无影响。 70年代 毒扁豆碱(physostigmine) 1993 他克林 (美国FDA, Cognex) 1994 Hup A 1996 donepezil (美国FDA, Aricept) 2000 rivastigmine (美国FDA, Exelon) 胆碱酯酶抑制剂治疗AD的开发研究进程 Hup A Donepezil 他克林Tacrine Rivastimine ZT-1（益智酵素）是新一代治疗老年痴呆症候选药 对脑内乙酰胆碱酯酶具有高选择性 提高皮层乙酰胆碱水平 作用持续达6小时以上 明显改善老年及多种实验性记忆障碍 口服吸收好，易通过血脑屏障 临床推荐治疗剂量的200倍对心血管、呼吸 系统功能没有不良副作用 治疗老年痴呆症的同类药物中毒性最低 在荷兰乌德勒克共进行4批72人次临床I 期疗效观察，分如下4个方面讨论： 1，对AChE和 BuChE的抑制作用。 2，对Scopolamine致认知障碍的改善作用。 3, 药代动力学观察。 4, 药物安全性评价。 ZT-1（益智酵素 ）临床1期疗效评价： 1，对AChE和 BuChE的抑制作用。 分别测定服用ZT-1（益智酵素）, 安慰剂组对血红细胞和血浆BuChE抑制作用发现: ZT-1（益智酵素）组在1到3 mg的不同剂量组均对AChE有不同程度的抑制作用。作用出现在口服给药1到4小时后, 最大抑制率在33?10.1% 到70?11.9% 范围内。作用延续时间达30小时。安慰剂组对AChE无明显抑制作用, 抑制率为-6?22.4% 。 ZT-1（益智酵素）组在剂量达 3 mg组仍未见对血浆BuChE的抑制作用。人体试验结果与体外试验结果一致。 健康老年志愿者单剂量口服ZT-1（益智酵素）后, 不同剂量组对AChE的抑制作用 2，对Scopolamine致认知障碍的改善作用 依据国际认知障碍研究评价系统(CDR)推荐方法, 对ZT-1（益智酵素） 改善所致认知障碍作用进行观察: 10名健康志愿者采用双盲法分组, 注射 0.5 mg Scopolamine 45分钟后, 出现认知障碍。双盲法分别给予 ZT-1（益智酵素） 和安慰剂。ZT-1（益智酵素） 组能明显改善Scopolamine所致认知障碍(tasks measuring attention, working memory, episodic secondary memory and eye-hand co-ordination); 安慰剂组无明显作用。 健康老年志愿者服用ZT-1（益智酵素）对Scopolamine致认知障碍的改善作用。左图为注意力集中程度试验。右图为认字正确率试验。横坐标以注射Scopolamine时间计算，负值表示注射Scopolamine后，还未服用ZT-1（益智酵素）时间。 3, 药代动力学观察 ZT-1（益智酵素）口服后可迅速吸收继而转化为活性代谢产物Hup A。单剂量1~3 mg 口服1.25到2.5小时后达到血药峰浓度。血药峰浓度可维持2到3小时。其药物半衰期为4小时。 在尿中未能检出ZT-1（益智酵素），33% 服用量的ZT-1（益智酵素）在120小时内以Hup A形式经尿排出体外。 ZT-1（益智