抗艾滋病毒的药物设计研究.pdf

抗艾滋病毒的药物设计研究 王存新 孔韧 马晓慧 谭建军 张小轶 何红秋 陈慰祖 北京工业大学生命科学与生物工程学院， 北京 100022 cxwang@bjut.edu.cn [1] 至今为止，艾滋病在世界范围内的流行仍然是威胁人类健康的严重问题 。 据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织２００４年１１月公布的《２００４年艾 滋病流行报告》统计数字显示，全世界的艾滋病感染人数２００４年又创新高， 突破３９００万人，新增感染者４９０万名，另有３００多万患者在２００４年 死亡。近年来，用高效抗病毒疗法（Highly Active Antiretroviral Therapy ，HAART ， 鸡尾酒疗法），即蛋白酶抑制剂加逆转录酶抑制剂的联合疗法，在治疗HIV-1感 染方面取得了显著的效果，但是传统的这种治疗方法不能彻底根除病毒在体内的 复制，具有一定的毒副作用，同时有越来越多的病人对其中一种或多种药物产生 [2] 抗药性 。为了使这种联合化疗成为治疗AIDS 的有效途径，针对其它的抗病毒靶 点进行新药研发显得异常重要，本实验室以病毒生命周期中的新靶点整合酶和在 病毒进入过程中发挥重要作用的病毒膜蛋白进行了一系列抗病毒药物分子设计 的基础及应用研究。 1. 以整合酶为靶点的药物设计 整合酶在HIV复制过程中起着关键作用，它介导3’-末端切割（3’-processing ） 反应和链转移反应（strand transfer ）, 以四聚体形式发挥功能，使得HIV-1病毒 cDNA整合到宿主细胞的DNA 中。在人体内尚未发现其细胞类似物，是一个理想 的药物设计靶点。 1.1 整合酶与已知抑制剂的结合模式研究 我们用分子模拟方法研究了HIV-1整合酶与多种抑制剂的相互作用，包括咖 啡酰基类抑制剂[3] [4] [5] 、紫草酸及紫草酸B抑制剂 、金精三羧酸抑制剂 、苯乙烯基 [6] 喹啉类抑制剂 等，预测了整合酶与其抑制剂的结合模式和结合自由能，得到了 与实验一致的结果。并采用从头药物设计方法和分子对接方法对抑制剂进行了合 [7] 理的设计和结构改造 。同时从干扰整合酶多聚化出发，进行了界面小肽设计， [8] 希望能获得基于不同机理的具有抗整合酶活性的小肽分子 。这些结果可为基于 结构的抗HIV抑制剂设计提供有用的信息。 1.2 大规模数据库虚拟筛选 为了获得新颖的抗整合酶抑制剂，我们建立了计算机辅助药物虚拟筛选平 台，并在北京国家气象局高性能计算中心神威超级计算机和PC 机群上进行了调 试和并行化运行，实现了大型小分子数据库的虚拟筛选。主要步骤包括：建立受 体模型、选择或构建小分子化合物库、分子对接、选中分子的后处理。基于整合 酶与5CITEP (1-(5-chloroindol-3-yl)-3-hydroxy-3-(2H -tetrazol-5-yl)-propenone) 抑 制剂的复合物晶体结构(1QS4)，采用DOCK4.0程序包进行了三维数据库搜寻。搜 寻的数据库包括Available Chemicals Directory (ACD ，220万个化合物) 、MACCS-II Drug Data Report (MDDR ，14万个化合物) 、National Cancer Institute 数据库(NCI， 23万个化合物)和中国草药数据库(Chinese Herb Database, CHD，1万个化合物) ， 共有258万个化合物。对于ACD 、MDDR和NCI三个小分子数据库最后保留86个 化合物，约分为16大类化合物。对中国草药数据库最后保留了100个天然产物， 涉及45种草药植物。其中，有16种草药植物有抗HIV活性。结果显示，打分较高 的分子结构中都含有NH 、OH或COOH等一些带有活泼氢的