第二节全合成工艺原理.docVIP

第二节 全合成工艺原理 全合成工艺——是指由结构较简单的化工原料经过呷系列化学合成过程制得的药物的工艺过程。 例如：盐酸氯丙嗪的合成即属此类。 盐酸氯丙嗪是一种强安定药物，又称氯普吗嗪或冬眠灵；化学命名为2-氯-10-(3-二甲胺基丙基)-吩噻嗪盐酸盐。 本品为白色或微乳白色的结晶性粉末；有微臭，味极苦；有吸湿性；易溶于水、乙醇、氯仿；不溶于乙醚和苯。遇光易变色，水溶液中更甚，变色后毒性也随着增加，故应避光保存。熔点为194-198℃。 盐酸氯丙嗪是中枢神经抑制药，具有镇静和镇吐等作用，亦有阻断交感神经及降压作用。临床上应用于精神分列症、狂躁症、焦虑症及更年期精神病，能减少幻想幻觉，抑制激动和兴奋。它对镇痛药、麻醉药有协同作用，并能使体温下降；故在外科手术上尚可用于低温麻醉。它的副作用主要有肝脏损害、血压降低及剥落性皮炎等。由于疗效可靠，所以目前被列为精神病治疗的首选药物之一。 一、合成路线及其选择 从氯丙嗪的结构来看，它可以视为由2-氯吩噻嗪(或称主环)和二甲胺基丙基(或称侧链)两部分组成。 目前已有的合成路线可以分为三类： 第一类合成路线系分别合成主环和侧链，再将二者进行缩合； 第二类合成路线是先合成主环，然后将侧链逐步引入； 第三类合成路线则是先将侧链引人分子中，再进行环合。 (一)分别合成主环和侧链的路线 在第一类合成法中，主要的问题： ——是选用什么方法合成主环以及选用何种侧链试剂。 主环的合成方法很多，根据它的结构可以看出它可以由二苯硫醚类化合物制得；也可以由二苯胺类化合物制得。由二苯硫醚类出发的合成路线有氮烯(nitrene)路线、Smiles重排法及Ullmann缩合法等三种；而由二苯胺类出发的合成路线主要是通过Ullmann反应及其类似的缩合反应进行的。 1．通过二苯硫醚类化合物的合成路线 (1)通过氮烯的主环合成法 这方面的合成路线有二个，一是先合成2-氨基4-氯二苯硫醚(26)，后者进行重氮化、Sandmeyer反应制得叠氮化合物(27)。叠氮化合物经分解产生氮烯化合物(28)；而闭环而成主环(29)。 也可以由上法中的2-硝基4-氯二苯硫醚(25)，经亚磷酸三乙酯还原诱发生成氮烯(28)，经环合而成主环(29)。 通过氮烯的主环合成方法，它的特点是反应步骤较短，但原料供应不方便；硫酚还具有恶臭；此外收率也不及目前的生产方法，所以工业上没有采用。 (2)通过Smiles重排法的主环合成法 本法是由邻氨基硫酸(30)和2，4-二氯硝基苯(31)作用生成2-氨基-2-硝基-5-二苯硫醚(32)，经乙酰化生成乙酰衍生物(33)，经Smiles重排以获得主环。 通过Smiles重排所得的主环质量较好，但收率较低，原料供应不方便，需要自制，所以生产上未采用此法。 (3)通过Ullmann缩合反应的主环合成法 这条路线步骤较长，原料供应不易，收率也不高，因此也难以用在生产上。 以上三种主环合成法都是通过二苯硫醚类化合物来进行的，它们都有收率低，原料供应不便的缺点；并且大多数路线的反应步骤较长，因此限制了它们在工生产中的应用。 2．由二苯胺类出发的合成路线 这一类路线几乎都是经过Ullmann缩合反应来进行的，重要的有三种。 (1)先将邻氯苯甲酸(36)和间氯苯胺(35)在铜粉或铜盐的催化下经Ullmann反应制得3-氯-2，-羧基二苯胺(37)，再在铁粉催化下经高温脱去羧基即得3-氯二苯胺(38)，再在碘催化下，经升华硫作用，进行硫化环合，即可得到主环(39)。实验发现，反应中尚有少量4-氯异构体生成(40)，并留在反应母液中，母液可反复套用多次以提高收率。 脱羧反应和硫化环合反应的条件并不相互抵触，因此也尝试将此二步反应于一步完成，并取得成功。 (2)上法中的邻氯苯甲酸如用2，4-二氯苯甲酸代替(42)，间氯苯胺以苯胺代替 (41)，也能按上法合成主环。 (3)上二法中所用的氯代苯甲酸分子中的羧酸基在反应中起活化氯原子的作用，反应后得设法除去，如用活性较强的溴，则可直接使用溴苯而不必用邻溴苯甲酸，但反应不易控制，容易产生各种各样的副产物。为了使反应正常进行，间氯苯胺的氨基必须先行乙酰化保护。使用溴苯的路线如下。 上述三种方法各有特点： 第(1)种方法原料供应较为充足，邻氯苯甲酸为一综合利用产品，各步收率较为理想，特别是最后一步环合反应采用母液套用方法后，收率可达80％以上，所以本法已为国内生产所采用；但套用母液常会影响主环质量，从而影响产品 的收率和质量，所以操作、后处理要仔细，以保证主环质量。 在第(2)种方法中，使用2，4-二氯苯甲酸和苯胺有其优点。在Ullmann反应中，芳胺是作为亲核试剂参加反应的，芳环上的氯是