简介欧盟医药管理局的肺动脉高压医药产品临床研究指导原则.doc

发布日期 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 简介欧盟医药管理局的肺动脉高压医药产品临床研究指导原则 作者 华丛笑 康彩练 部门 审评四部 正文内容 摘要：欧盟医药管理局的人用医药产品委员会(CHMP)发布了CHMP关于治疗肺动脉高压医药产品的临床研究指导原则草案，为评价新的用于治疗肺动脉高压的医疗产品或药物提供指南。本文旨在介绍该指南，为相关药物的临床试验设计和评价提供借鉴。关键词：欧盟医药管理局；肺动脉高压药物；临床试验????? 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH，指肺动脉压力增高而肺静脉压力正常）是一组多病因且预后差的疾病，传统治疗药物包括：钙离子拮抗剂、抗凝剂、利尿剂。近年来开发并已经在美国和欧盟注册上市的PAH特异性药物包括：前列环素类、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂。????? 本文旨在介绍CHMP关于治疗肺动脉高压医药产品的临床研究指导原则草案〔1〕。该指导原则适用于2003年威尼斯肺循环高压分类的第一大类即肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH），但先天性心脏病、肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤相关的PAH例外。该指导原则不针对左心疾病相关、肺呼吸道疾病/缺氧相关、慢性血栓/栓塞及其他原因引起的肺循环高压。一、指导原则的主要内容1. PAH药物的疗效评价标准????? 已经上市的PAH药物的有效性主要建立在改善运动能力的基础上。然而现在认识到，一种新疗法的理想目标是延长生存时间、降低发病率、减轻症状和提高生活质量。1.1 疗效相关变量????? 全因死亡率：对一种预后很差的疾病，全因死亡率有特别重要的意义。肺动脉高压是一种致死性疾病，减轻症状并不一定与延长生命有关联，观察全因死亡率和生存时间尤为重要。因此提倡把全因死亡率纳入临床研究的终点，尤其是对于病情严重的患者。任何新药应当至少显示对生存时间没有负面影响。强制性地要求报告对死亡率的影响、全部死亡数据及其死亡原因。只有把死亡作为一级终点的长期对照研究，才能够支持关于死亡率的特殊声明。此外，还应当仔细鉴定确切的死因，尤其是心血管死亡。????? PAH-相关发病：指标志着PAH病情恶化事件的发生。例如：非计划的PAH相关的住院、功能分级或运动能力的恶化。临床试验中，发生此类事件的时间和频率可以用于评价药物疗效。PAH-相关发病应当预先明确定义，例如将PAH相关的住院定义为：因PAH相关的临床状况（例如右心衰、心律失常、晕厥、咯血、胸痛、呼吸困难或住院置入导管使用依前列醇治疗）而住院至少24小时。????? 临床症状：通常使用WHO/NYHA的功能分级（在使用传统治疗的特发性肺动脉高压患者，此分级具有判断预后的价值）。长期（不少于6个月）的WHO/NYHA功能分级改善是一个具有临床意义的终点。然而功能分级的主观性限制了单独使用它作为一级终点。????? 运动能力：PAH药物的关键注册研究中最常用的一级终点是6分钟步行试验(6MWT)的短期改善。当治疗PAH药物的适应症限于改善运动能力时，6MWT可以作为一级终点。然而，运动能力的改善与生存率之间尚缺乏明确的相关性，6MWT仍有局限性。在长期的临床试验中，当治疗目标定为对临床恶化有效时，提倡将6MWT的恶化(例如定义为6MWT从基线下降15%，经两次序贯的不在同一天进行的6MWT确认)与其他疗效终点结合起来使用。鼓励发展和验证其他测试运动能力的方法。1.2 一级终点 ????? 随适应症和治疗目标不同，一级终点可以不同。????? 改善运动能力：当治疗目标限于改善运动能力，只要没有安全性的负面信号，6-MWT可作为一级终点。对于非特发性PAH、病情较轻的PAH患者、或联合治疗研究，应预先定义“最小的有临床意义的差异”。????? 复合一级终点：提倡兼能反映死亡率和临床恶化时间的复合一级终点。必须根据背景因素 (例如病因、病情严重程度) 定义复合终点及其组成成分。任何被选取的参数应当具有临床相关性，并被充分地定义，经过充分的验证和一致的判定。例如PAH特异性的症状可以作为一级终点的组成成分。建议采用以下指标作为复合终点的组成成分：全因死亡、非计划的PAH-相关的住院时间和PAH-相关的临床恶化时间（恶化定义为： WHO 功能分级的升高、运动测试的恶化、右心衰竭）。????? 在定义复合终点时，每一个组成成分预期的相对贡献应当被考虑。药物对复合终点的任何单个成分的影响均应当作为二级终点予以考察，以保证药物对任一单个组分的影响与其对其他指标的疗效相互抵消。1.3 二级终点????? 血流动力学测定：用于评价治疗药物的价值仍未确定