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一、肢芽的形成 THE END 极性决定区(zone of polarizing activity, ZPA)位于后部间质细胞区 将额外的ZPA移植到肢芽的前端可导致远端形成镜像对称结构 Sonic Hedgehog的表达部位与ZPA吻合 Sonic Hedgehog具有ZPA活性的实验证据 ZPA活性决定A－P轴线的信号传导机制 第二种模型的证据：SHH可诱导BMP2的产生，BMP2再诱导其它因子的合成。 SHH的下游基因是Hoxd基因 AER中的信号分子对于激活和维持SHH的表达起重要作用 AER中的FGF8不能诱导前部合成SHH，可能与Hoxb8的表达有关 四、肢体D－V轴线的确定 在背部外胚层特异性表达的Wnt-7a诱导背部间质细胞合成转录因子Lmx-1，后者再控制肢芽背部特异性基因的表达。Lmx-1在背、腹间质细胞中都表达，导致双被部结构。 Engrailed在小鼠肢芽腹部外胚层表达，其突变体的肢芽腹部外胚层可表达Wnt-7a，从而形成双背部结构。 敲除Wnt-7a的小鼠的脚掌有镜像对称的双腹部结构 敲除Wnt-7a的小鼠的脚掌缺少后部趾，说明其也影响A－P极性 Developmental Biology 第五章 四肢动物肢体的发育 肢体的三个轴线 肱骨 尺骨 桡骨 腕骨 脊椎动物肢体在结构和发育上是保守的。 肢体区(limb field): 由有能力形成一个肢体的中胚层细胞所组成的区域。 肢体区细胞的特点：可调节性。 寄生虫卵在肢芽中的繁殖导致多肢体的形成。 肢芽在躯干上的形成部位可能受视黄酸和hox基因的控制 如多种动物的前肢芽都出现于Hoxc-6表达谱的最前部边界，即第一胸椎所处位置。 肢体细胞的来源肌肉细胞前体：来源于体节的轴下生肌区；骨细胞前体：侧板中胚层的体细胞区间质细胞。 肢芽的形成受来自于中间中胚层(intermediate mesoderm)如肾前体的信号诱导，移去中肾或在中肾与肢芽细胞间插入不透膜可使肢芽停止增大。 新的研究表明，侧板中胚层中将要产生肢体间质细胞的细胞分泌的FGF10诱导了肢芽的形成。 顶端外胚层嵴(apical ectodermal ridge, AER)的形成 AER：中胚层间质细胞诱导其外侧的外胚层细胞形成突起结构，位于肢芽的远端边缘背腹交界处，是肢体生长的主要信号中心。 AER的作用： 1. 维持其内侧的间质细胞的增生 能力，使肢体沿Proximal－  Distal轴线生长。2. 维持A－P轴线控制因子的表 达。3. 与控制A－P和D－V轴线的因 子互作，以指导细胞的分化。 AER的形成依赖于背部外胚层和腹部外胚层的互作 证据：①将一个肢芽的腹部外胚层细胞移植到另一肢芽的背部外胚层中，将产生一个额外的AER；②在肢芽外胚层背部化的突变体上，因缺少腹部外胚层而不能生成AER，造成无肢体。 AER中FGF8的表达是肢体生长所必需的 肢芽形成中的分子互作模型 AER在肢芽沿P－D轴线生长中的作用 说明AER是维持间质细胞分裂、推动肢体向外生长所必需的 说明AER影响A-P轴线 说明间质细胞决定了肢体的类型 说明间质细胞是维持AER所必需的 二、肢体近－远端轴线的生成 AER维持间质细胞的分裂能力、防止其形成软骨：去除AER中将分化为脚趾间组织的细胞，将形成额外的脚趾。 鸡的两套趾症源于肢芽上有两个AER 用鹌鹑的AER取代无肢体鸡的AER可以导致正常的肢体发育 AER对P－D轴线影响的 分子基础是FGF因子 Progress Zone (PZ) 识别和决定肢体的P－D轴生长程度证 据 一 Progress zone是指AER内保持了旺盛分裂能力的间质细胞区域。 不同时间离开progress zone的细胞分化为不同的软骨。证据之一是，在不同时间去除AER，所形成的肢体骨不同。 肢体的P-D极性决定于PZ而非AER：证据二 老幼肢体间AER的互换不会出现类似现象。 老幼肢体间PZ细胞的互换改变P－D极性。 Early bud PZ to late bud Late bud PZ to early bud 间质细胞离开PZ区的时间决定了其分化命运 利用突变体研究AER和PZ相互作用 Hox基因在决定肢体P－D轴线中的作用 Hox基因缺陷导致肢体相应部位的缺失 人的多指症也可能与Hox基因的异位表达有关 蝾螈肢体的再生 两栖类动物肢体被截除后，可以重新长出被截区的部分。 肢体切除后的6－12小时内，剩