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硫酸化多糖的研究与开发 傅德贤 中国科学院生化工程国家重点实验室 禽类的现代集约化和工业养殖是违背动物生长规律，把禽类变成生产机器。这种高密 度养殖一旦发生传染病就会造成大规模死亡，给养殖业带来巨大经济损失。而从2004年起 发生的N1H5病毒高致病禽流感不但给全球的禽类养殖造成沉重的打击而且还给威胁到人 类的健康。养殖业防病重于治病，防治禽流感不是一时的工作，而是长期的战略性的措施。 因此研究开发有效广谱抗病毒药是当前刻不容缓的任务。尽管目前许多畜禽病毒性疾病已 有疫苗问世，但死亡率和发病率仍在此类疾病存在的世界各地造成巨大损失。目前主要应 用的抗病毒药物中，金刚烷胺防治产蛋鸡流感的同时易引起鸡产蛋率的下降；病毒唑长期 使用，对机体细胞有毒害作用；利巴韦林有低毒，长期使用，易产生可逆的免疫抑制。用 于人类抗禽流感病毒药达菲也有不尽人意的方面。因此寻找和开发新的、具有不同作用机 制、毒性小，使用方便的抗病毒制剂成为人们所关注的问题。硫酸多糖具有的广泛的抗病 毒活性，有望成为继病毒逆转录酶活性抑制剂、蛋白酶抑制剂后的又一类潜在的新型抗病 毒药物。由于禽类养殖时间短，(肉鸡45天就出栏)某些药残留物还没代谢完还没有完全 排出体内就上了人们的餐桌，药物最终转化到人体内，给人类造成不安全隐患。而多糖类 物质是无毒副作用的，不会给人类健康带领威胁。 我国多糖资源丰富，秸杆每年有6．7亿吨，麦杆、稻草中含有8—18％的有生物活性的 多糖，有些植物的多糖是优质药物资源，如魔芋含有的甘露聚糖，经硫酸化后有很强的抗 病毒作用，而海草中含有的硫酸多糖更是抗病毒的天然良药。 多糖有多种生物涪|生。提高免疫、抗肿瘤、抗辐射、抗血凝、抗衰老、降血脂降血糖、 升高白细胞等多种药理作用都是对人类健康的重要贡献。细胞膜表面的糖蛋白糖链携带大 量的信息，控制生命的发生、发育、成长等。在许多肿瘤细胞的表面观察到有别与正常细 胞的糖链，它们影响肿瘤细胞的生长、发展和转移。糖化学、糖生物已是21世纪生命科学 最前沿的领域。硫酸化多糖有抗病毒的作用。硫酸酯化多糖(Sulfated 是指含硫酸基团的天然及合成酸性多糖，为聚阴离子化合物。早在1964年就报道肝素抗病 毒的作用。1987年发现硫酸酯化多糖有抑制HIV活性后，人们对阴离子化合物产生了极大 的兴趣。深入的研究发现硫酸多糖有可能成为一类新型抗病毒药物。自1980美国出现爱滋 病(ADIS)是由人类免疫缺陷病毒(Human Virus，HIV)引起的以后， Immunodeficiency 病毒就越来越来受到重视。特别是2003年爆发的SARS，及目前爆发席卷全球的禽流感， ·72· 人们认识到病毒对人类健康的危害是极其严重的。但目前抗病毒药物的研究开发尚未取得 突破性进展。寻找、研究新的、作用机制不同的、毒性小、作用持久的抗病毒药物成为全 球关注的热点课题。多糖及其硫酸酯衍生物有希望成此类药物。因其细胞毒作用较小而得 到广泛的关注，其抗病毒作用机理为通过抑制病毒的吸附而阻止了合胞体的形成发挥作用。 通过筛选适宜大小分子量和结构改造，降低其毒副作用，硫酸多糖有望成为继病毒逆转录 酶活性抑制剂、蛋白酶抑制剂后的又一类潜在的新型抗病毒药物，将在抗病毒感染方面显 示出强大的威力，具有广阔的应用前景。20世纪80年代末研究发现几种聚阴离子物质是 HIV复制的有效抑制剂，而引发对硫酸多糖抗病毒作用研究的兴趣。鉴于此，美国国家癌 症研究所经对海洋无脊椎动物筛选发现，其水相提取物显示了高百分率(23％)的抗HIV活 性，而这些活性组分基本是硫酸多糖，而且许多提取物显示出类于硫酸葡聚糖和其他硫酸 多糖的生物学特性。硫酸化修饰对多糖的抗病毒作用也有显著的影响。从Pleurotus tuber regium中提取的6种不溶于水且分子量不同的葡聚糖经过硫酸化修饰得到相应的水 病毒微粒，从而阻止后者感染宿主细胞oS．TM8链上的负电荷与HSV表面的带正电荷的 gp蛋白相互作用，减少了HSV与带负电荷的宿主细胞问的作用，其抗病毒活性与硫酸化 及带有D吡喃葡糖和D吡喃半乳糖侧链的纤维素和分支纤维素经硫酸化后，具有抗HIV 活性D在细胞培养中，它们在低浓度阻断HIV复制的同时，不对宿主细胞造成毒性。有些