细胞色素P450氧化酶基因多态性与药物代谢个体差异研究最新进展.pdfVIP

细胞色素 P450 氧化酶基因多态性与药物代谢个体差异研究 最新进展 王睿 向倩* 陈騉 方翼 解放军总医院临床药理研究室 北京 100853 摘 要 细胞色素 P450 氧化酶是人体内的一种重要的代谢酶 它能代谢和/ 或活化许多种 药物 前致癌物 前毒物和致变剂 细胞色素 P450 氧化酶的基因具有遗传多态性 在人类 存在等位基因的突变体 本文从基因结构 底物和影响其活性的因素 遗传多态性的分子机 制等方面综述细胞色素P450 氧化酶与药物代谢 个体差异相关性的研究进展 关键词 细胞色素P450 药物代谢 遗传多态性 基因突变 种族差异 Abstract CYP450 is one of the most important metabolize enzymes. CYP450 can metabolize and/or activate a large variety of drugs,pre-carcinogens,pre-toxins and mutagens. CYP450 gene has several mutant alleles leading to genetic polymorphisms in humans.In the present article, the CYP450 gene structure, the underlying molecular for its genetic polymorphisms, the substrates and factors affecting its enzyme activity are reviwed. Key word CYP450; drug metabolism; genetic polymorphism; gene mutation; interethnic differences 药物代谢是药物在体内消除的主要决定因素 药物在体内代谢包括 代谢解毒和代谢活 化 其中大部分药物代谢在肝脏进行 细胞色素CYP450 酶系是肝脏中主要的代谢酶之一 该酶活性存在明显个体差异 对不同个体药物治疗作用 不良反应及药物毒性产生重要影响 细胞色素P450(CYP450)属血红蛋白类酶 是微粒体混合功能氧化酶系中最重要的一族 分布在多种器官 组织 它参与的生化反应有类固醇类生物合成 脂肪酸和类固醇激素等内 源性底物的氧化代谢 大部分药物和外源物的生物氧化等 人体的药物代谢主要由以下六种 同工酶催化 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 表 1 归纳了 [1,2,3] 这些重要的CYP 同工酶的底物 以及已知的同工酶的抑制剂和诱导剂 人类许多药物代谢 CYP450 酶具有遗传变异 研究表明 CYP450 酶的许多亚型如 CYP1A1 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 和CYP2E1 酶的活性在人群 中分布呈遗传多态性 同时 这些药物代谢CYP450 酶的遗传多态性具有明显种族和地域差 异 本文综合近年来有关文献对CYP450 酶中几个重要的代谢酶亚型CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 和CYP2D6 多态性的分子调控 种族差异及基因多态性对药物代谢作用的影响等 方面的最新研究进展作一论述 1 CYP1A2 细胞色素P450 CYP 1A2 是肝脏中 相反应 包括氧化 还原 水解 主要代谢酶 占肝脏细胞色素P450 酶总数的8- 15% 因其在许多前体致癌物如芳环和芳基氨基酸激活中 *北京大学医学部99 级实习生 所起的重要作用 引起了国内外学者广泛关注 它是许多广泛应用于临床的药物 如茶碱和 氯氮平 的一个重要代谢酶 CYP1A2 基因位于人23 对染色体中第 5 对染色体上 包含6 个内含子和7 个外显子 CYP1A2 的许多变异体已经被描述出来 见表2