酒精性肝病线粒体损伤分子机制的研究进展.pdf

垦匾 痘理盘 2013年 2月 第33卷 第 1期 IntJDigDis，February25，2013，VoI．33，No．1 · 17 · · 综述 · 酒精性肝病线粒体损伤分子机制的研究进展 许亚男 卿笃信 摘要 ：酒精性肝病 (ALD)是一种长期酗酒所致肝脏疾病 。线粒体是 乙醇攻击的首要对象，其分子机制 涉及氧化应激、渗透性转运、线粒体蛋 白质及 DNA损伤、缺氧等 多个方面。本文主要从三个方面讨论酒精 }生肝病线粒体损伤的分子机制 ，这有助于从分子水平探讨其发病原理 ，利于新治疗方法的研究。 关键词 ：酒精性肝病；线粒体 ；活性氧；渗透性转运孔；蛋 白质乙酰化 DOI：10．3969／j．issn．1673—534X．2013．01．006 随着乙醇消耗 的增加 ，酒精性肝病 (ALD)逐渐 质复合体构成。长期酗酒时，乙醇损伤氧化磷酸化 成为中国常见 的肝脏疾病之一而备受关注 ，其发病 系统 ，电子从呼吸链复合体 中泄露 ，每次传递一个 机制亦被广泛研究。肝细胞线粒体作为维持能量 电子给 0 ，形成 02-，后者通过酶或非酶反应生成 生成和稳定、调节氧化还原信号和凋亡 的细胞器 ， H。O：、～OH，是体 内ROS的主要来源。 目前认为， 在 ALD早期 即可发生异常，故其分子机制 的研究 呼吸链产生 02-的部位主要位于复合体 工、Ⅲ。复合 重点就集中在线粒体结构和功能的改变上，主要包 体 工生成 O2-的机制尚不完全清楚，Mantena等_l3研 括氧化应激、渗透性转运孔开放、Ca 调节异常、线 究表明，可能是通过复合体 Ⅱ向复合体 工反 向传递 粒体蛋 白质损伤等多个方面 。肝细胞长期暴露于 电子实现的，复合体Ⅲ生成 02-的机制已基本明确， 乙醇时，线粒体发生氧化应激反应 ，活性氧 (ROs) 主要通过半醌型泛醌中间体 的 自动氧化完成。研 和活性氮 (RNs)合成增加，渗透转运孔开放的敏感 究显示 ]，长期暴露于乙醇可以造成线粒体 DNA 性增强 ，线粒体 DNA受损 ，并通过翻译后修饰改变 (mtDNA)氧化损伤 ，导致 mtDNA编码 的呼吸链复 呼吸链复合体活性 。乙醇代谢产物乙醛也能通过 合体亚基 水平 降低 ，活性 减弱 ，继而影 响 ATP 损伤呼吸链复合体及与线粒体蛋 白质形成加合物 合成 。 导致线粒体氧化损伤 ]。此外 ，还涉及到线粒体抗 过多的 ROS合成能诱发脂质过氧化反应 ，生成 氧化物消耗等方面。上述 因素使线粒体呼吸效率 脂质过氧化产物 ，如 4一羟基 壬烯酸 (4一HNE)和丙二 降低，ATP生成减少 ，细胞缺氧加重 ，启动细胞凋亡 醛 (MDA)。脂质过氧化产物通过损伤 mtDNA使 途径 ，最终导致酒精性肝病的发生及发展。 呼吸链成分失活，诱发线粒体渗透性转运，导致线 1 长期酗酒增强氧化应激损害 粒体肿胀破裂 ，肝细胞死亡。4-HNE激活库普弗细 1．1 ROS生成与肝细胞损伤 胞产生 TNF—a，激活肝星状细胞 ，诱导 中性粒细胞 ROS，主要包括 O2I、H 0 、一OH 等 ，是细胞 能 浸润产生炎性反应。最近研究表明，4-HNE能修饰 量代谢的副产物 ，能损伤核酸 、蛋白质、脂质及其他 重要 的肝脏蛋 白，使之失活 ，促进 ALD的进展_l6]。 细胞组分。ROS可以来源于多种细胞酶系 ，包括线 乙醛造成线粒体损伤 ，合成过多的ROS，后者诱发 粒体呼吸链、NAD(P)H氧化酶 ，黄嘌呤氧化酶等 。 脂质过氧化生成脂质过氧化产物，ROS和脂质过氧 其 中，线粒体呼吸链是多数哺乳类动物 ROS的主要 化产物又加重线粒体损伤 ，进一步增加 ROS生成 ， 来源。此