难治性急性髓细胞性白血病的治疗知识.ppt

难治性AML的治疗进展 衣晨 近几十年来，化疗在白血病中取得了巨大进展，约70％的急性髓系白血病能达到完全缓解(CR)，但仍有20％～30％的初治病例不能达到CR，并有相当一部分达CR的患者最终复发，这部分病例属于难治性白血病，其治疗是目前白血病研究的重点和难点 诊断标准 2004年中华医学会第四届全国难治性白血病学术研讨会制定的难治性AML诊断标准包括: 经典方案诱导化疗2个疗程未获CR的初治者; 第1次CR后6个月内复发者(早期复发) ; 第1次CR后6个月后复发,但经正规诱导化疗失败者(晚期复发) ; 2次或多次复发者。 符合上述条件之一即可诊断为难治性AML 难治性AML的治疗 1、挽救性化疗 1.1 以阿糖胞苷( Ara-C) 为基础的联合化疗 中等剂量(0.5~1g/m2，q12h)或大剂量(3g/m2,q12h)的Ara-C 与其他药物联合 常与Ara-C 联合应用的药物主要有去甲氧柔红霉素（IDA)、米托蒽醌（MTZ)、依托泊苷（VP16)等 1.2 新的化疗药物 近年来, 国内外一些研究中心采用含有拓扑异构酶抑制剂、嘌呤核苷酸类似物、脱氧胞苷拟似物等设计新药的化疗方案, 利用其不同作用机制的协同作用使化疗效果增强, 在治疗复发和难治性白血病上取得了一定的疗效 1.2.1嘌呤核苷酸类似物 氟达拉滨（FLU） 是一种单磷酸盐嘌呤类似物, FLU 与Ara-C 和粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 合用具有协同作用, 在复发和难治性急性白血病患者的CR 率达50% ～80% 国内孟凡义等用FLAG方案治疗86 例复发、难治性急性白血病, CR 率达47.6%, 部分缓解( PR) 率达8.1%, 该研究还发现FLU 联合Ara-C 0.5 ～1.5 g /d 与2 ～3 g /d、加用或不用G-CSF 治疗复发、难治性急性白血病获得的CR 率相似, 加大Ara-C 剂量只能增加不良反应和治疗相关病死率。 1.2.2 拓扑异构酶抑制剂 拓扑替康( TPT) 是细胞核拓扑异构酶Ⅰ抑制剂, 通过与DNA/拓扑异构酶Ⅰ聚合物形成稳定的共价复合物, 使该复合物不能再分离, 阻断新的子代DNA 合成及拓扑异构酶Ⅰ的循环利用, 导致细胞死亡 Giles 等应用FLU联合TPT 和Ara-C 治疗17 例复发和难治性AML 患者的CR率为35% 1.2.3 脱氧胞苷拟似物 吉西他滨( dFdC) 是一个新型的脱氧胞苷拟似物和核苷还原酶抑制剂, 属嘧啶类抗代谢肿瘤药物,在细胞内经核苷激酶转化成具有活性的二氟二磷酸脱氧核苷( dFdCDP) 。dFdCDP 抑制核苷酸还原酶的活性, 致使合成DNA 所必需的三磷酸脱氧核苷( dCTP) 的产生受到抑制而发生细胞凋亡。 Apostolidou 等采用MG (MTZ + dFdC) 方案治疗12 例难治性AML, 3 例( 25%) CR 2、分子靶向治疗 2.1 法尼基转移酶抑制剂(FTI) 30%人类肿瘤皆与ras 基因突变、ras 蛋白表达水平增高有关。ras 蛋白在法尼基修饰后才能定位于细胞膜内侧, 从而发挥促进生长的作用, 导致肿瘤细胞恶性增殖。FTI 以法尼基转移酶为作用靶点抑制修饰酶作用, 从而抑制ras 突变性肿瘤以及一些ras 上游某种蛋白过度表达的肿瘤细胞生长, 对正常的细胞无明显毒性 Tipifarnib 是口服的法尼基转移酶抑制剂, 具有抑制肿瘤细胞增殖活性。 Harousseau 等用Tipifarnib 治疗252 例难治、复发AML 患者（600 mg 每天2 次, 连续用21 d, 28 d 为1 个疗程）, 结果4%的患者获得CR /CRp, 获得CR /CRp 的患者, 中位生存期达369 d Tipifarnib 单药治疗难治、复发AML, 可使部分患者获得持续CR /CRp, 并且可以延长生存期。 2.2 FLT3抑制剂 Flt3 是一种酪氨酸激酶受体，表达于骨髓早期造血干/祖细胞，在髓系及淋巴系的造血干/祖细胞上高表达，对造血干/祖细胞的增殖与分化起重要作用 FLT3基因高表达常见于多种急性白血病，FLT3基因突变可见于30％AML病人，是60岁以下的AML预后不良的独立危险因素 体外实验表明，抑制FLT3的酪氨酸激酶活性对白血病细胞株具有细胞毒作用 CEP-701 （lestaurtinib）是一种新的口服FLT3抑制剂，可选择性地抑制FLT3的自磷酸化 B. Douglas Smith等使用CEP-701单药治疗难治、复发白血病17例（60mg Bid，28天为一疗程），2疗程后5例患者（29.4％） 骨髓中原始细胞比例显著降低（5%） Levis等人将34例难治