药物相互作用（副本）.pptVIP

药物相互作用的问题 研究显示， 56％65岁以下患者人群，73％ 65岁以上患者人群会合并用药 因合并用药而发生了药物相互作用的患者群中，6％合用2种药物，50％合用了5种药物，100％的患者合用10种药物； 在美国，每年有47,000 人死于药物相互作用 关于药物相互作用的定义 药物相互作用: 伴随使用另外药物时,引起原药的药理作用或效价的的改变，引起的主要原因有： 药效动力学 药代动力学 药效动力学药物相互作用 协同/增强作用:两种药物具有相同或类似的治疗作用和副反应 文拉法新和抗高血压药 安定和阿米替林 伟哥和硝酸盐 NSAID/阿司匹林和华法令 拮抗作用:两种药物具有相反的药理作用 β阻断剂和β激动剂 纳络酮和鸦片剂 间接作用:一种药物的作用可能改变另外一种药物的作用 利尿磺胺和地高辛 5－羟色胺综合征 精神状态的改变 肌阵挛 发汗 震颤 不安 反射亢进 战栗 药代动力学药物相互作用 一种或多种目标药物的基本参数的改变 吸收:生物利用度 分布:蛋白结合率 代谢:CYP450 清除:肾脏 不同SSRI的药代动力学比较 涉及药物安全性 涉及药物安全性 50 种同功酶, 5 种最重要的 包括多种氧化酶 肝脏平滑内质网 胃肠道粘膜，与P-糖蛋白相关 肾, 肺,皮肤, 脑 遗传多态性 (家族, 人种) 区别在于… 对不同物质亲和力不同 竞争性抑制 表达，诱导活性 对特定药物的持续活性 P450酶活性缺失 有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二态性分布，即遗传多态性 酶活性表型(phenotype) 强代谢者(extensive metabolisers, EM)（ultra-extensive metabolisers，UM） 弱代谢者(poor metabolisers, PM) 酶的基因型(genotype) PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传 涉及药物安全性 认识CYP 450 同功酶的历程 Vaughan 1988 – 氟西汀 + TCA’s 临床意义 心脏危险性 – 2D6 – TCA’s, 抗心律不齐药物 与CYP1A2有关的个案 氟伏沙明和西咪替丁抑制CYP1A2，不应与下述药物合用： 茶碱 氯氮平 与CYP3A4有关的个案 由于对CYP3A4的抑制，奈法唑酮、氟伏沙明和氟西汀不应与下述药物合用： 特非那定和阿司咪唑(息斯敏) 西沙必利 阿普唑仑、三唑仑 卡马西平 与5－HT以外的受体发生作用常常导致副反应增加 喜普妙引起的药物相互作用最少 案例1：氟西汀＋利培酮 患者：女性，15岁，精神病性抑郁。 首先给予利培酮0.25mg/天，一周后无不良反应，加上氟西汀20mg/天。随后的3周，患者的精神病性和抑郁症状逐渐改善。 但是在氟西汀加用一个月后，患者出现泌乳，直到将利培酮的剂量减少到隔日0.25mg。 精神科医生将氟西汀换成西酞普兰（喜普妙） 20mg/天，3周后泌乳消失。同时，在整个过程中，没有出现任何运动障碍。( S. Ruths, personal communication, August 2002) 分析 利培酮是2D6酶和3A4酶的底物（DeVane and Nemeroff2001). 氟西汀（和其活性代谢产物－－去甲氟西汀）是2D6酶的强抑制剂和3A4的中等强度抑制剂（Greenblatt et al.1999;Stevens and Wrighton 1993)。因此，氟西汀的使用显著的削弱了利培酮通过2D6酶和3A4酶的代谢，导致利培酮的血浆水平增高（即使利培酮的剂量未增加）。 利培酮的血浆水平增加导致D2受体的过度阻断(丘脑)结节-漏斗部多巴胺通路，引起泌乳。EPS较少可能因为患者的(丘脑)结节-漏斗部多巴胺通路比黑质纹状体多巴胺通路对D2的阻断更敏感。 撤换氟西汀，换用西酞普兰（对P450酶无明显的抑制作用，Brosen and Naranjo 2001）使得利培酮的血浆水平恢复到基线水平。因此，缓解了泌乳现象。 目前有关氟西汀合并利培酮的研究显示，平均导致利培酮活性成分的血浆水平增加75％（Spina et al. 2002）。 案例2： 氟西＋文拉法新 患者：女性，23岁 有melancholic major depression，给予氟西汀60mg/天，效果甚微。 精神科医生决定换用文拉法新（Effexor）。停用氟西汀3天后，使用文拉法新缓释剂，150mg/天。3天后患者出现肌阵挛，同时有面红，腹泻和发烧。随即停用文拉法新，患者转入附近的医院接受退热剂和劳拉西泮治疗。在并发症消失2天后出院。 最后在等待4周后，重新试用文拉法新。（J.R.Oesterheld, personal communication, May 2003）