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新型抗生素研究进展 摘要：目前抗生素滥用导致的细菌耐药问题日益严重，寻找高校，低毒，对细菌耐受性低的新型抗生素成为热点。本文通过查阅相关文献对目前的热点新型抗生素的研究作一综述。 关键词：新型抗生素 机制 抗耐药性 前言：自1928年，英国细菌学家亚历山大·弗莱明 (Alexander Fleming，1881—1955)发现了青霉素。从此，以青霉素为代表的抗生素从病魔手中挽救了无数的生命．成为20世纪最重要的医学进展。但是，由于抗生素的广泛使用，特别是临床的不合理使用，抗生素的耐药问题日渐突出。2012年底在瑞典哥本哈根召开的传染病大会上，世界卫生组织总干事陈冯富珍指出，我们可能正在进入“后抗生素时代”。这意味着人类很可能重新回到没有抗生素的时代。为了应对日益严重的细菌耐药现象．许多医药研究机构已经将研究重点转向了新型抗菌药物的开发领域，希望研制出具有全新化学结和新型作用机制的抗菌药物。近年来在科研工作者的努力之下，新型抗生素的研究取得了很大的进展。 1.直接抗菌抗生素 1.1 达托霉素 达托霉素，属于环脂肽，是从一株发酵的链霉菌属玫瑰色孢子中提取出来的具有独特环状结构的脂肽类抗生素。它由一个十碳烷侧链与一个环状B一氨基酸肽链N一末端的色氨酸连接而成。达托霉素具有在体外抗所有革兰阳性菌的作用。其作用机制与其他抗生素不同，它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质；另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌的目的，因此细 菌不容易对达托霉素产生耐药性[]。 1.2莫诺霉素 莫诺霉素是一种磷酸糖类抗生素，它能抑制细菌细胞壁合成通路中糖转移酶的活性，阻止细菌细胞壁的合成，从而达到抗菌效果。目前，默诺霉素还没有应用到临床，但通过改造它很有可能发展成为新一代的临床抗生素。默诺霉素合成的第一步反应是由酶蛋白MoeO5催化的，它能够将法尼基焦磷酸（FPP）中的15碳单位转移到3-磷酸甘油酸（3PG）的2位羟基上。 近日，中科院天津工业生物技术研究所郭瑞庭课题组和UIUC大学、台湾中央研究院合作，在MoeO5的研究方面取得了突破性进展，得到了MoeO5的酶蛋白结构以及与底物、产物的复合体结构。研究发现，MoeO5属于最新发现的一类异戊二烯转移酶，采用了TIM-barrel的构型，能将反式的底物（FPP）转化成顺式的产物（FPG）。MoeO5的晶体结构显示，FPP的焦磷酸部分结合到和D41及D71氨基酸所结合的Mg2+金属离子上，与同家族的其他酶相比，MoeO5的λ3 loop要多4个氨基酸的长度并呈关闭状态，FPP的尾部形成了一个U型弯，这样的结合可能有利于顺式产物的形成，λ3 loop中的His97借助水分子的作用完成了催化过程。该研究为默诺霉素的研究和改造提供了坚实的基础。 抗菌肽抗菌肽是生物体内经诱导产生的一种具有生物活性的小分子多肽，这类活性多肽多数具有强碱性、热稳定性以及广谱抗菌等特点。在与致病菌变异竞争的过程中，自然界各种来源的抗菌肽成为人们研发新型抗感染药物的希望，但毒性和低下的体内药效成为限制大多数抗菌肽用于临床药物研发的瓶颈。李盛安等人在前期大量抗菌肽研究工作和相关发明专利“爬行动物cathelicidin抗菌肽及衍生物及其应用”基础上，建立了临床耐药菌感染动物模型。研究发现，在目前临床广泛使用的抗生素药物头孢哌酮钠无效的情况下，眼镜王蛇毒OH-CATH30及衍生物在低于毒性剂量十分之一以下的安全剂量范围内，对于全身性和致死性耐药菌感染具有良好的治疗和保护作用。动物抗菌肽因为其直接破坏细菌细胞壁和膜的通透性这一独特的作用机制，因而不易产生耐药性，成为非常有应用前景的新型抗感染候选药物。英国爱丁堡大学的科学家利用人体汗液中的抗菌肽研发一种抗生素，能够对抗医院的超级细菌和致命的肺结核细菌。汗液中的化学物质人汗腺抗菌肽能够在略带酸性的含盐汗液中激活，刺透有害细菌的细胞膜，最终杀死这些细菌人汗腺抗菌肽的长期功效超过传统抗生素，因为细菌无法快速进化出针对人汗腺抗菌肽的抗药性。这种杀菌剂能够攻击细菌的唯一致命弱点，也就是细胞壁。持续的攻击让细胞壁无法承受。由于这个原因，人汗腺抗菌肽具有巨大的应用价值，可用于研发新型抗生素。[] 2.辅助抗抗生素 2.1 LpxC-1 加州大学洛杉矶分校医学中心的研究人员最近发现了一种新型抗生素，可以有效地治疗耐药性细菌感染，但无需杀死细菌，而是抑制细菌产生的毒素。该研究项目的负责人Spellberg说。这项研究为提供了一种新的治疗目标：细菌在体内产生的内毒素。如果用一个名为LpxC-1的小分子阻止内毒素的合成，就可以防止感染小鼠发病。Spellberg说，LpxC-1不像传统的抗生素，它不会杀死细菌，而只是停止内毒素的生产和身